鹽酸阿羅洛爾的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種新的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，包括：（1）制備2-[2,3-環(huán)氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑；（2）將上述2-[2,3-環(huán)氧丙基-4-（5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑溶解到無水乙醇中，加入叔丁胺，回流反應(yīng)得到阿羅洛爾；（3）將上述阿羅洛爾溶解到二甲基亞砜中加濃鹽酸成鹽生成鹽酸阿羅洛爾。本發(fā)明的生產(chǎn)周期短，工藝簡單，收率高，安全可靠，本發(fā)明得到的鹽酸阿羅洛爾的純度高。
【專利說明】鹽酸阿羅洛爾的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于治療高血壓及心絞痛藥物的制備領(lǐng)域，特別涉及鹽酸阿羅洛爾的制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸阿羅洛爾由日本住友制藥株式會社研發(fā)，1985年首次在日本上市。鹽酸阿羅 洛爾被稱為第4代0受體阻滯劑，是0受體阻滯劑的一線藥物。臨床主要用于治療輕至 中度原發(fā)性高血壓和心絞痛等。本品是一種選擇性3 1-腎上腺素受體拮抗劑，兼有微弱的 a1-腎上腺受體阻滯作用，可在降壓的同時(shí)抑制a_腎上腺素受體興奮，降低交感神經(jīng)的 張力，降壓效果更理想，更適用于青少年高血壓的治療。
[0003] 專利EP0021840、US4130566均涉及了鹽酸阿羅洛爾的制備，但以5-( 2-巰 基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺為原料獲得鹽酸阿羅洛爾的具體工藝并沒有公布。2014年 公開的CN103626750專利報(bào)道以5- ( 2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺為原料，環(huán)氧化 縮合一步中后處理使工藝周期較長，且阿羅洛爾粗品直接成鹽一步，由于氨解后殘留的叔 丁胺的助溶作用會導(dǎo)致收率很低；該專利成鹽采用通入氯化氫氣體，對設(shè)備要求較高。國內(nèi) 文獻(xiàn)報(bào)道用5-( 2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺為原料，經(jīng)過環(huán)氧化縮合、胺化、成鹽 三步，在第一步中乙酸乙酯萃取、回收溶劑，工藝繁瑣，且收率較低；第三步使用乙酸乙酯重 結(jié)晶，所需溶劑量大，不適合工業(yè)放大，另一方面收率低，且產(chǎn)品純度不夠(見文獻(xiàn)：劉洪彬， 唐琿，吉慶剛，等.鹽酸阿羅洛爾的合成[刀.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011，42 (9):641-644.)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種鹽酸阿羅洛爾的制備方法，該方法生產(chǎn)周 期短，工藝簡單，收率高，得到的產(chǎn)品純度高，可達(dá)99. 95%，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 本發(fā)明的提供的技術(shù)方案為： 一種如式I所示的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，
【權(quán)利要求】
1. 一種如式I所示的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，
其特征在于包括如下步驟： (1) 將碳酸氫鈉溶解于水中，向其中緩慢加入如式II所示的5-(2-巰基-4-噻唑 基）-2-噻吩甲酰胺，攪拌，加入環(huán)氧氯丙烷反應(yīng):T6h，抽濾，所得粗品用甲基叔丁基醚打漿 過濾，得淡黃色固體，干燥，得到如式III所示的2-[2, 3-環(huán)氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻 吩基）]噻唑，其中，所述5-(2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺和碳酸氫鈉的摩爾比為 1:1~2,5-(2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1~3;
(2) 將步驟（1)所得的2-[2, 3-環(huán)氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔 丁胺溶解于無水乙醇中，回流，反應(yīng)液濃縮去除無水乙醇，殘余物加丙酮回流2(T40 min， 再加入甲苯打漿1~3 h，減壓去除丙酮，抽濾，干燥得到如式IV所示的阿羅洛爾，其中，所述 2_[2, 3-環(huán)氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基）]噻唑和叔丁胺摩爾比為1:3飛；
(3) 將步驟（2)所得的阿羅洛爾溶解到二甲基亞砜中，加入濃鹽酸，攪拌5~20 min，緩 慢加入丙酮，攪拌2~5h，抽濾，干燥，得到白色固體，即為鹽酸阿羅洛爾粗品，所得的鹽酸阿 羅洛爾粗品用二甲基亞砜溶解，加入丙酮重結(jié)晶，得到鹽酸阿羅洛爾純品，其中，所述阿羅 洛爾與鹽酸的摩爾比為I :1~1. 5,所述阿羅洛爾與二甲基亞砜的質(zhì)量體積比為1: 2~4，單 位g/ml，所述阿羅洛爾與丙酮的質(zhì)量體積比為1:8~12,單位g/ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（1)所述反應(yīng)溫 度為20?4(TC。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（1)中加入 5-(2-巰基-4-噻唑基）-2-噻吩甲酰胺后的攪拌時(shí)間為2(T60min，優(yōu)選2(T40min。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述減壓 去除丙酮的操作溫度為45~55°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述無水 乙醇回流和濃縮去除無水乙醇的溫度為7(T80°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（2)中無水乙醇 回流的時(shí)間為14~20 h。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（3)中加入丙酮 后攪拌時(shí)控制溫度為-kTktc。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（3)中重結(jié)晶的 溫度為_l(Tl〇°C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1~7中任一項(xiàng)所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟（2) 中丙酮的加入量為2-[2, 3-環(huán)氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑的3~5倍，單位 g/mL〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求r7中任一項(xiàng)所述的鹽酸阿羅洛爾的制備方法，其特征在于：步驟 (2)中甲苯加入量為2-[2, 3-環(huán)氧丙基-4- (5-氨基甲酰-2-噻吩基)]噻唑的6~10倍，單 位 g/mL。
【文檔編號】C07D417/04GK104356126SQ201410684379
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月25日
【發(fā)明者】姚軍, 安丹 申請人:河北科技大學(xué)