雜環硼酸類化合物的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，包括如下步驟：5-氯-7-氮雜吲哚在三乙胺存在的條件下和叔丁基二甲基氯硅烷進行反應后，經過后處理獲得黃色固體；將所述黃色固體在碳酸鈉存在的條件下和硼酸三甲酯進行反應，經過后處理得到黃色油狀物體；將所述黃色油狀物體和頻哪醇反應，經過濃縮后獲得無色油狀物；將所述無色油狀物經過后處理獲得白色固體即7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯。本發明不僅收率和純度高，而且使用的化學試劑的毒性小，減少了操作人員的危害，有利于工業上的大規模生產，本發明同樣也適用于其它雜環硼酸類化合物比如7-氮雜吲哚-4-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-3-硼酸頻哪醇酯的合成，具有重要的應用價值。
【專利說明】 雜環硼酸類化合物的合成工藝
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種雜環類化合物的合成工藝，具體涉及一種雜環硼酸類化合物的合成工藝。
【背景技術】
[0002]含氮雜環硼酸及其酯可用于一系列新型藥物合成設計和高通量篩選化合物庫的建立，在醫藥、農藥中間體、生物活性制劑或者材料研宄領域中有廣泛的應用，占有極其重要的地位，尤其是在生物醫學方面，雜環硼酸類化合物不僅可作為酶抑制劑用于腫瘤、微生物感染等疾病的治療，還可作為熒光探針用于識別過氧化氫、糖類、銅離子、氟離子和兒茶酚胺類等物質的熒光的探針，因此，研宄雜環硼酸類化合物的的合成工藝比如7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-4-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-3-硼酸頻哪醇酯的合成工藝，具有重要的應用價值。
[0003]CN102786543A(
【公開日】為2012年11月21日)公開了一種硼酸頻哪醇酯類衍生物的制備方法，制備步驟如下:1)將1.0eq的2-氨基-5-X吡啶，溶解在濃度為0.3-0.6M的有機溶劑中，加入冷凝管和氮氣保護的三口瓶中，攪拌均勻后加入1.1-1.5eq的聯硼酸頻哪醇酯，2.0-3.0eq的無水乙酸鉀；然后在氮氣保護下加入0.01-0.leq的鈀催化劑，反應體系用氮氣置換3次，開啟加熱至70-100°C攪拌5-20小時；TLC檢測反應完全，降溫，布氏漏斗抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌2次，濾液濃縮干，加入甲醇和活性炭室溫攪拌15-20小時至脫色，抽濾，將濾液減壓濃縮干得到油狀物，加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打漿15-20小時，過濾得到2-氨基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯；2)將1.0eq的2_氨基吡啶_5_硼酸頻哪醇酯溶解在0.3-0.6M的有機溶劑中，加入到配有冷凝管的反應瓶中，開啟攪拌，常溫下滴加
1.2-1.5eq ;40%水溶液的氯乙醛；加熱回流4_6小時；TLC檢測反應完成，直接加飽和的碳酸氫鈉水溶液調堿到pH = 7.5-8.5，攪拌下加入乙酸乙酯，攪拌3-5小時會有大量的固體析出，抽濾，固體用乙酸乙酯打漿兩次，得到產品硼酸頻哪醇酯類化合物。
[0004]CN103601749A (
【公開日】為2014年02月26日)公開了一種硼酸頻哪醇酯類化合物的合成方法，包括以下三個步驟:第一步吡唑與碘、過氧化氫反應生成4-碘吡唑A ;第二步4-碘吡唑與鹵代烷反應得到中間體B ;第三步以1-烷基-4-碘吡唑為原料，于0到-30°C下，采用異丙基格氏試劑交換的方法，制備原料的格氏試劑，以BE001作為硼試劑，反應得到最終產品。
[0005]但上述現有技術只是適合吡唑類或咪唑并吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的合成，并不適用于吲哚類硼酸頻哪醇酯的合成，尤其是氮雜吲哚硼酸頻哪醇酯的合成，比如7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-4-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-3-硼酸頻哪醇酯的合成，因此，對于上述雜環硼酸類化合物的合成工藝存在進一步的需求，這也是該【技術領域】內的研宄熱點和重點之一，更是本發明得以完成的動力和出發點所在。
【發明內容】
[0006]為了解決上述現有技術存在的硼酸頻哪醇酯合成工藝無法合成雜環硼酸類化合物比如7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-4-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-3-硼酸頻哪醇酯的的技術問題，本發明人在進行了大量的深入研宄之后，從而完成了本發明。
[0007]本發明通過以下技術方案實現，一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，包括如下步驟:
[0008]步驟一，含有5-氯-7-氮雜吲哚的二氯甲烷溶液在0_5°C條件下加入三乙胺，然后在攪拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，接著室溫攪拌反應過夜至TLC顯示反應完全，反應完全后加水和稀鹽酸，分層后二氯甲烷相依次用水、飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉洗滌，然后蒸去溶劑，再用丙酮洗滌三次后烘干，獲得黃色固體；
[0009]步驟二，將所述黃色固體溶于THF中，保持反應體系溫度為-10?0°C的條件下加入碳酸鈉，然后緩慢加入硼酸三甲酯，加完后升溫至室溫，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物體；
[0010]步驟三，向所述黃色油狀物體中加入乙酸乙酯和頻哪醇后，回流過夜至TLC顯示反應完全，蒸去溶劑，剩余物加入丙酮，攪拌后過濾，濾液濃縮至干后獲得無色油狀物；
[0011]步驟四，向所述無色油狀物中加入乙醚和稀鹽酸，攪拌過夜，蒸去溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后獲得粗品，再用氯仿-石油醚重結晶，獲得白色固體，即得7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯。
[0012]優選的，所述5-氯-7-氮雜吲哚、碳酸鈉、硼酸三甲酯、頻哪醇的摩爾數之比為4:1:8:4ο
[0013]優選的，步驟二中，保持反應體系溫度為_5°C的條件下加入碳酸鈉。
[0014]與現有技術相比，本發明的有益效果如下:本發明提供的合成工藝通過反應試劑的選擇和反應條件的具體控制，不僅保證收率和純度高，而且使用的化學試劑的毒性小，減少了對環境和操作人員的危害，有利于工業上的大規模合成使用，本發明同樣也適用于其它雜環硼酸類化合物比如7-氮雜吲哚-4-硼酸頻哪醇酯、7-氮雜吲哚-3-硼酸頻哪醇酯的合成，具有重要的應用價值。
【具體實施方式】
[0015]下面結合具體實施例對本發明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發明，但不以任何形式限制本發明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發明的保護范圍。
[0016]實施例1
[0017]本實施例涉及一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，包括以下步驟:
[0018]步驟一，含有5-氯-7-氮雜吲哚(3g，0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0_5°C條件下加入三乙胺(0.20mol)，然后在攪拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫攪拌反應過夜至TLC顯示反應完全，反應完全后加50ml水和10ml的0.lmol/L稀鹽酸，分層后二氯甲燒相依次用50ml水、50ml飽和碳酸鈉溶液和50ml飽和氯化鈉洗滌，然后蒸去溶劑，再用丙酮洗滌三次后烘干，獲得黃色固體；
[0019]步驟二，將上述黃色固體溶于50ml THF中，保持反應體系溫度為_5°C的條件下加入0.005mol碳酸鈉(0.53g)，然后緩慢加入硼酸三甲酯(4.6ml, 0.04mol)，加完后升溫至室溫，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物體；
[0020]步驟三，向上述黃色油狀物體中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol頻哪醇后，回流過夜至TLC顯示反應完全，蒸去溶劑，剩余物加入100ml丙酮，攪拌后過濾，濾液濃縮至干后獲得無色油狀物；
[0021]步驟四，向上述無色油狀物中加入50ml乙醚和30ml濃度0.lmol/L的稀鹽酸，攪拌過夜，蒸去溶劑，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后獲得粗品，再用體積比1:1的氯仿-石油醚重結晶(20ml)，獲得白色固體，獲得2.78g白色固體，即為7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯，HPLC純度99.8%，總收率56.8%。
[0022]^-NMR (CDC13，500ΜΗζ) δ: 1.33 (s, 12Η)，8.85 (s, 1Η)，8.53 (d, 1H)，8.29 (d, 1H)，7.91 (s, 1H)。
[0023]實施例2
[0024]本實施例涉及一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，包括以下步驟:
[0025]步驟一，含有5-氯-7-氮雜吲哚(3g，0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0_5°C條件下加入三乙胺(0.20mol)，然后在攪拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫攪拌反應過夜至TLC顯示反應完全，反應完全后加50ml水和10ml的0.lmol/L稀鹽酸，分層后二氯甲烷相依次用50ml水、50ml飽和碳酸鈉溶液和50ml飽和氯化鈉洗滌，然后蒸去溶劑，再用丙酮洗滌三次后烘干，獲得黃色固體；
[0026]步驟二，將上述黃色固體溶于50ml THF中，保持反應體系溫度為0°C的條件下加入0.005mol碳酸鈉(0.53g)，然后緩慢加入硼酸三甲酯(4.6ml, 0.04mol)，加完后升溫至室溫，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物體；
[0027]步驟三，向上述黃色油狀物體中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol頻哪醇后，回流過夜至TLC顯示反應完全，蒸去溶劑，剩余物加入100ml丙酮，攪拌后過濾，濾液濃縮至干后獲得無色油狀物；
[0028]步驟四，向上述無色油狀物中加入50ml乙醚和30ml濃度0.lmol/L的稀鹽酸，攪拌過夜，蒸去溶劑，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后獲得粗品，再用體積比1:1的氯仿-石油醚重結晶(20ml)，獲得白色固體，獲得2.66g白色固體，即為7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯，HPLC純度99.5%,總收率54.2%。
[0029]^-NMR (CDC13，500ΜΗζ) δ: 1.33 (s, 12Η)，8.85 (s, 1Η)，8.53 (d, 1H)，8.29 (d, 1H)，7.91 (s, 1H)。
[0030]實施例3
[0031]本實施例涉及一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，包括以下步驟:
[0032]步驟一，含有5-氯-7-氮雜吲哚(3g，0.02mol)的二氯甲烷(50ml)溶液在0_5°C條件下加入三乙胺(0.20mol)，然后在攪拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷(0.2mol)的二氯甲烷(100ml)溶液，然后室溫攪拌反應過夜至TLC顯示反應完全，反應完全后加50ml水和10ml的0.lmol/L稀鹽酸，分層后二氯甲燒相依次用50ml水、50ml飽和碳酸鈉溶液和50ml飽和氯化鈉洗滌，然后蒸去溶劑，再用丙酮洗滌三次后烘干，獲得黃色固體；
[0033]步驟二，將上述黃色固體溶于50ml THF中，保持反應體系溫度為_10°C的條件下加入0.005mol碳酸鈉(0.53g)，然后緩慢加入硼酸三甲醋(4.6ml, 0.04mol)，加完后升溫至室溫，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物體；
[0034]步驟三，向上述黃色油狀物體中加入80ml乙酸乙酯和0.02mol頻哪醇后，回流過夜至TLC顯示反應完全，蒸去溶劑，剩余物加入100ml丙酮，攪拌后過濾，濾液濃縮至干后獲得無色油狀物；
[0035]步驟四，向上述無色油狀物中加入50ml乙醚和30ml濃度0.lmol/L的稀鹽酸，攪拌過夜，蒸去溶劑，剩余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后獲得粗品，再用體積比1:1的氯仿-石油醚重結晶(20ml)，獲得2.51g白色固體，即為7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯，HPLC純度99.7%，總收率51.3%。
[0036]^-NMR (CDC13，500ΜΗζ) δ: 1.33 (s, 12Η)，8.85 (s, 1Η)，8.53 (d, 1H)，8.29 (d, 1H)，7.91 (s, 1H)。
[0037]對比例1
[0038]除了省略步驟二中“加入0.005mol碳酸鈉”外，以與實施例1相同方式實施了對比例1，獲得1.70g類黃色固體，HPLC純度90.2%，總收率31.5%。
[0039]對比例2
[0040]除了省略步驟二中“加入0.005mol碳酸鈉”外，以與實施例2相同方式實施了對比例2，獲得1.61g類黃色固體，HPLC純度89.6%，總收率29.6%。
[0041]對比例3
[0042]除了省略步驟二中“加入0.005mol碳酸鈉”外，以與實施例3相同方式實施了對比例3，獲得1.61g類黃色固體，HPLC純度93.1%，總收率30.7%。
[0043]實施效果
[0044]上述實施例1-3中，最終的摩爾收率為51.3-56.8%，純度為99.5-99.8%;而對比例1-3中，最終的摩爾收率維持在29.6-31.5%之間，純度也不超過94%;相對于對比例，實施例1-3中無論是收率或者是純度均有明顯提高，說明本發明步驟二中的“加入0.005mol碳酸鈉”這一具體條件為對于反應順利進行和提高收率純度具有出乎預料的重要作用。
[0045]以上對本發明的具體實施例進行了描述。需要理解的是，本發明并不局限于上述特定實施方式，本領域技術人員可以在權利要求的范圍內做出各種變形或修改，這并不影響本發明的實質內容。
【權利要求】
1.一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟: 步驟一，含有5-氯-7-氮雜吲哚的二氯甲烷溶液在0-5°C條件下加入三乙胺，然后在攪拌下滴加含有叔丁基二甲基氯硅烷的二氯甲烷溶液，接著室溫攪拌反應過夜至TLC顯示反應完全，反應完全后加水和稀鹽酸，分層后二氯甲烷相依次用水、飽和碳酸鈉溶液和飽和氯化鈉洗滌，然后蒸去溶劑，再用丙酮洗滌三次后烘干，獲得黃色固體； 步驟二，將所述黃色固體溶于THF中，保持反應體系溫度為-10?0°C的條件下加入碳酸鈉，然后緩慢加入硼酸三甲酯，加完后升溫至室溫，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物體； 步驟三，向所述黃色油狀物體中加入乙酸乙酯和頻哪醇后，回流過夜至TLC顯示反應完全，蒸去溶劑，剩余物加入丙酮，攪拌后過濾，濾液濃縮至干后獲得無色油狀物； 步驟四，向所述無色油狀物中加入乙醚和稀鹽酸，攪拌過夜，蒸去溶劑，剩余物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮后獲得粗品，再用氯仿-石油醚重結晶，獲得白色固體，即得7-氮雜吲哚-5-硼酸頻哪醇酯。
2.如權利要求1所述的一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，其特征在于，所述5-氯-7-氮雜卩引噪、碳酸鈉、硼酸三甲醋、頻哪醇的摩爾數之比為4:1:8:4。
3.如權利要求2所述的一種雜環硼酸類化合物的合成工藝，其特征在于，步驟二中，保持反應體系溫度為_5°C的條件下加入碳酸鈉。
【文檔編號】C07F5/02GK104478909SQ201410664398
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月19日 優先權日:2014年11月19日
【發明者】謝應波, 張慶, 張華 , 徐肖冰, 張維燕, 羅桂云 申請人:上海泰坦科技股份有限公司