一種新型c8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物及其合成方法
【專利摘要】一種新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物及其合成方法，本發明提供了一種原料便宜易得、反應條件溫和、反應步驟少、高效C-H活化合成C8位雜環烷基化核苷類似物的方法，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴、過程復雜、反應條件苛刻的問題，為核苷類藥物的合成及應用提供參考價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研究提供原料。同時為其他核苷及其類似物的雜烷基化提供有效方法，并具有廣泛的工業應用前景。
【專利說明】一種新型C8-雜環烷基化嘌昤核苷類似物及其合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及化學與醫藥【技術領域】，具體涉及一種新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類 似物及其合成方法。
【背景技術】
[0002] 嘌呤核苷類化合物具有良好的抗病毒和抗腫瘤活性，因而引起了人們的廣泛關 注。C8位烷基化的嘌呤類化合物具有特殊的生理活性：如8-甲基腺嘌呤核苷對牛痘病毒具 有很好的抑制作用，8-乙基腺嘌呤核苷可用于治療由于呼吸道合胞病毒引起的感染，8-乙 烯基嘌呤腺苷對單純皰瘆病毒具有良好的療效。當嘌呤的8位引入環戊基胺時，可以得到 一系列的對核苷轉運蛋白有很好抑制作用的NBTI類似物。氨基酰tRNA合成酶普遍用于催 化核糖體蛋白質轉化過程及其幾乎同類型的反應，在其C-8位引入烷基鏈對氨基酰tRNA合 成酶沒有抑制作用而對氨基酸酰胺化作用有抑制作用，具有優異的選擇性。隨著新型病毒 的出現以及原有病毒耐藥性的增加，迫切需要開發新型的抗病毒藥物，因此合成C-8位烷 基取代的嘌呤化合物是尋找有效的抗病毒、抗腫瘤藥物的一條重要途徑。
[0003] 目前，合成C-8取代嘌呤及其核苷類似物的主要方法有：1、傳統的過渡金屬催化 的交叉偶聯反應；2、通過C-H硼化、Suzuki偶聯兩步反應。傳統的交叉偶聯反應和硼化反應 有很多的不利因素：第一，需要貴金屬鈀等催化，或者鈀/銅聯合催化，有時也需要磷配體； 第二，要實現其反應必須對兩反應物之一進行預活化處理，一般比較困難；第三，反應有機 金屬催化體系對水、空氣都比較敏感，反應條件比較苛刻。
[0004] 隨著國際上研宄和生產核苷類新藥的快速發展，對C8位烷基化核苷的需求量越 來越大，因此尋求一種原料便宜易得、反應條件溫和、反應步驟少、高效合成C8位雜環烷基 化核苷類似物，立足于解決此類化合物合成過程中原料昂貴、過程復雜、反應條件苛刻的問 題，并合成新的具有潛在藥理活性的C8位烷基化的核苷類似物迫在眉睫，刻不容緩，并具 有廣泛的工業應用前景。
【發明內容】
[0005] 為了解決現有技術的不足，本發明提供了一種原料便宜易得、反應條件溫和、反應 步驟少、高效C-H活化合成C8位雜環烷基化核苷類似物的方法，立足于解決此類化合物合 成過程中原料昂貴、過程復雜、反應條件苛刻的問題，為核苷類藥物的合成及應用提供參考 價值，為新型抗病毒及抗腫瘤藥物的研宄提供原料。同時為其他核苷及其類似物的雜烷基 化提供有效方法，并具有廣泛的工業應用前景。
[0006] 本發明的技術方案是：一種新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物，此類化合物有 以下特征：
[0007]
【權利要求】
1. 一種新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物，其特征在于，此類化合物有以下特征：
其中：R1代表下列基團中的一種：H，C1，甲氧基； R2代表下列基團中的一種：甲基，甲氧基，正丁基，正戊基，烯丙基，環戊基或芐基； R3代表下列基團中的一種：C1、甲氧基； R4代表下列基團中的一種：H，甲氧基。
2. -種如權利要求1所述新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征 在于，該方法以嘌呤類化合物和四氫呋喃類化合物為原料，且四氫呋喃類化合物過量，在過 渡金屬催化下，加入適量添加劑，反應混合液在氧氣保護下將反應管置于50-90°C反應1-3 天，分離得到新型C8-雜環烷基化的嘌呤核苷類似物。
3. 根據權利要求2所述的新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所用催化劑是鈷化合物。
4. 根據權利要求3所述的新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，鈷催化劑的用量為嘌呤類似物的10?30mol%，添加劑的用量為3?6當量，四氫呋喃 類化合物既做反應溶劑，又做反應試劑，在通入氧氣的條件下，于50?90°C反應1?3天， 通過C-H活化反應構建系列8-雜環烷基化的嘌呤核苷類似物。
5. 根據權利要求3所述的新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所述的鈷化合物是CoCl2 ? 6H20、Co(N03) 2 ? 6H20 或Co(acac) 2. 6H20。
6. 根據權利要求2或4所述的新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特 征在于，所用的添加劑是Mg2S04。
7. 根據權利要求2所述的新型C8-雜環烷基化嘌呤核苷類似物的合成方法，其特征在 于，所用的烷基化試劑為呋喃類化合物。
【文檔編號】C07D473/04GK104478883SQ201410662313
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月19日 優先權日:2014年11月19日
【發明者】牛紅英, 蘇凌云, 李建平, 郭海明, 王東超, 謝明勝, 渠桂榮 申請人:河南科技學院