一種(s)-異丙甲草胺的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種(S)-異丙甲草胺的合成方法，是以L-乳酸酯為原料，先進行醇的鹵代，手性碳發生構型轉化，然后進行酯的還原、醇的醚化，再與2-甲基-6-乙基苯胺進行親核取代反應生成仲胺，最后與氯乙酰氯反應生成目標產物(S)-異丙甲草胺。與現有的合成路線相比，本發明具有起始原料價廉易得、原子經濟性好、成本低、立體選擇性好及反應條件溫和的特點。
【專利說明】_種（s)-異丙甲草胺的合成方法 一、
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種已知化合物的制備方法，具體地說是一種（S)-異丙甲草胺的合 成方法，涉及農藥化學合成【技術領域】。 二、
【背景技術】
[0002] 1952年，美國孟山都公司發現了氯乙酰胺類化合物具有除草活性，隨后甲草胺、 異丙甲草胺等成為典型的酰胺類除草劑代表，其中異丙甲草胺（Metolachlor)是美國和 北美等地用量最大的高選擇性酰胺類除草劑，其化學名稱為2-乙基-6-甲基-N-(l' -甲 基-2' -甲氧乙基）氯代乙酰苯胺，具有R、S兩種構型，其中只有S型異構體為活性物質， 具有除草效果。（S)-異丙甲草胺又稱金都爾或精異丙甲草胺，研宄表明在相同用量情況下， (S)-異丙甲草胺的活性是異丙甲草胺的1. 4-1. 6倍。
[0003] 目前，（S)-異丙甲草胺的主要合成方法有3種：（1)外消旋體酶拆分法[Can. J. of Chem.，2006, 84 (8)，1058 ;《有機化學》（增刊），2005, 25, 541 ;US5002606A，1991-03-26]:采 用化學或酶動力學方法對N-(2-甲基-6-乙基苯基）丙氨酸酯進行拆分，然后再進行還原、 酰基化、甲基化等得到S-異丙甲草胺；（2)手性源合成法[CN102110346A，CN101367746B]: 以手性原料為起始物質的全合成路線，目前有兩個發明專利報道了此方法，合成路線如圖1 所示，是以（D)-乳酸酯為原料，先與對甲苯磺酰氯或甲磺酰氯反應生成（R)-2-(對甲苯磺 酰氧基/甲磺酰基）丙酸酯，再與2-甲基-6-乙基苯胺反應得到（S)-N-(2-甲基-6-乙基 苯基）丙氨酸酯，然后還原生成（S)-N-(Γ -甲基-2' -羥乙基）-2-甲基-6-乙基苯胺，再 與氯乙酰氯進行酰化反應，最后進行甲基化得到（S)-異丙甲草胺；（3)不對稱催化加氫還 原法[Adv. Synth. &Cat.，2002, 344 (1)，17 ;J. of Organometallic Chem.，1975, 90 (3)，353 ; Tetrahedron Lett. , 1990, 31 (29), 4117 ；Chem. Reviews, 2003, 103(8),3101 ；Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11(7)，1469 ;CN101857612A]:先生成亞胺，然后應用手性催化劑催化加氫 生成手性胺，手性催化體系的組成是手性雙膦配體與Rh (I)、Ru、Ir等組成的催化體系，是 目前研宄的熱點。國外已有此法的工業化生產技術，國內還是空白。
[0004] 目前報道的這三種合成方法都有一定的局限性。方法（1)最大難度是拆分酶的制 備，很難實現工業化；方法（2)的優點是反應過程無需進行手性拆分，大大降低了成本，但 由于使用D-乳酸作為原料，價格貴，生產成本高，同時還存在酰基化選擇性、引入離去基團 產生廢固等問題，總產率僅為50%。方法（3)的技術難點是亞胺不對稱催化加氫反應，最核 心的技術是手性催化劑的合成，而手性催化劑存在不穩定且昂貴的缺點。 三、
【發明內容】
[0005] 本發明旨在提供一種（S)-異丙甲草胺的合成方法，本發明方法具有原料價廉易 得、立體選擇性好、反應條件溫和等特點。
[0006] 本發明解決技術問題采用以下的技術方案來實現：
[0007] 本發明（S)-異丙甲草胺的合成方法，包括以下步驟：
[0008] (1)氮氣保護下向反應器中加入L-乳酸酯和醚類溶劑，在冰浴條件下（0_5°C )滴 加三氯化磷或三溴化磷，滴完后在冰浴條件下（〇_5°C )反應2h，隨后升溫至25°C繼續反應 2-6h ;反應結束后向反應液中加飽和碳酸鈉水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有機相， 有機相干燥后柱層析（洗脫液為乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，體積比1:10)分離得到中 間體I一（R)-2-氯丙酸酯或（R)-2-溴丙酸酯。
[0009] 步驟⑴中所述L-乳酸酯選自L-乳酸甲醋、L-乳酸乙醋、L-乳酸丙酯或L-乳酸 丁酯；所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環中的一種或幾種，優選乙醚；三氯化 磷或三溴化磷與L-乳酸酯之間的摩爾比為1:2-3,優選1:2 ;升溫至25°C后反應時間優選 為4h。
[0010]
【權利要求】
1. 一種（S)-異丙甲草胺的合成方法，其特征在于包括以下步驟： (1) 氮氣保護下向反應器中加入L-乳酸酯和醚類溶劑，在0-5°C下滴加三氯化磷或三 溴化磷，滴完后于〇_5°C反應2h，隨后升溫至25°C繼續反應2-6h;反應結束后向反應液中加 飽和碳酸鈉水溶液萃取，水相再用乙醚萃取，合并有機相，有機相干燥后柱層析分離得到中 間體I一（R)-2-氯丙酸酯或（R)-2-溴丙酸酯； (2) 向反應器中依次加入無水乙醇、硼氫化鈉和氯化鋰，室溫攪拌30min，在-10°C? 〇°C下滴加中間體I，滴完后升溫至室溫反應3-4h;反應結束后過濾，濾餅水洗后用乙酸 乙酯萃取，留取有機相，有機相依次經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得到中間體II一 (R) -2-氯丙醇或（R) -2-溴丙醇； (3) 向反應器中依次加入無水四氫呋喃、中間體II和氫化鈉，在-10 °C下滴加硫酸 二甲酯，滴完后先在-10?〇°C反應lh，然后升溫至室溫反應3h ;反應結束后水洗、乙酸 乙酯萃取，留取有機相，有機相依次經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得到中間體III一 (R) -2-氯丙基甲基醚或（R)-2-溴丙基甲基醚； (4) 向反應器中依次加入中間體III、2-甲基-6-乙基苯胺、無水碳酸鈉和碘化鈉， 升溫至130°C反應3.5h，反應結束后降溫至80°C，加入水和乙酸乙酯，分離有機相，有機相 依次經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得到中間體IV -（S)-N-(l'-甲基-2'-甲氧基乙 基）-2-甲基-6-乙基苯胺； (5) 向反應器中依次加入甲苯、中間體IV和適量的三乙胺，在-10°C下滴加氯乙酰氯 的甲苯溶液，先在-10?〇°C下反應3h，隨后升溫至室溫繼續反應3h ;反應結束后水洗、乙 酸乙酯萃取，留取有機相，有機相依次經干燥、過濾、減壓蒸餾除去溶劑后得到目標產物一 (S) -異丙甲草胺。
2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟⑴中所述L-乳酸酯選自L-乳酸甲酯、L-乳酸乙酯、L-乳酸丙酯或L-乳酸丁 醋； 步驟（1)中所述醚類溶劑為乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環中的一種或幾種。
3. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟（1)中三氯化磷或三溴化磷與L-乳酸酯之間的摩爾比為1:2-3。
4. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于： 步驟（1)中三氯化磷或三溴化磷與L-乳酸酯之間的摩爾比為1:2。
5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟（1)中升溫至25°C后反應時間為4h。
6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟⑵中硼氫化鈉和中間體I的摩爾比為3:1 ;氯化鋰與硼氫化鈉的摩爾比為1:1。
7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟（3)中中間體II、氫化鈉和硫酸二甲酯的摩爾比為1:1:1. 2。
8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟（4)中中間體III、2-甲基-6-乙基苯胺、無水碳酸鈉與碘化鈉的摩爾比為 1. 2:1:0. 5:0. 1。
9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于： 步驟（5)中中間體IV和氯乙酰氯的摩爾比1:1. 1。
【文檔編號】C07C231/02GK104478756SQ201410653105
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年11月17日 優先權日:2014年11月17日
【發明者】李有桂, 盧夢夢, 王振宇, 甘吉福, 朱成峰 申請人:合肥工業大學