一種制備2-羥基3,6-二氯苯甲酸的方法
【專利摘要】本發明屬于有機合成【技術領域】，目的是提供一種制備2-羥基3,6-二氯苯甲酸的方法。本發明以市售的2,5-二氯苯酚和三氯甲烷為原料，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等無機堿作堿，用水或醇或醇水混合溶劑作溶劑，通過Reimer-Tiemann反應得到2-羥基3,6-二氯苯甲醛。得到的2-羥基3,6-二氯苯甲醛，以高錳酸鉀為氧化劑，在相轉移催化劑存在下，氧化得到2-羥基3,6-二氯苯甲酸。該方法反應步驟少，只有兩步，反應不需要高壓反應釜，反應條件易于實現，操作簡單，成本低。
【專利說明】—種制備2-羥基3, 6- 二氯苯甲酸的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機化學領域，尤其為一種農藥中間體的制備方法，具體涉及制備
2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的方法。
【背景技術】
[0002]2-羥基3，6- 二氯苯甲酸(I)，又名3，6- 二氯水楊酸，英文名為3, 6-dichloro-2-hydroxybenzoic acid,結構如式(I)所示，純品為白色針狀晶體，m.p.188?191°C，不溶于水，溶于堿及有機溶劑。是一種重要的農藥中間體，可用于合成低毒、高效、高選擇性的旱田除草劑麥草畏。麥草畏屬安息香酸類除草劑，具有內吸傳導作用，對一年生和多年生闊葉雜草有顯著防除效果，而對小麥、玉米、谷子、水稻等禾本科作物比較安全。由于其具在較好的性能，在國內外應用都比較廣泛，市場前景極其廣闊。
[0003](I)
[0004]目前，合成2-羥基3，6-二氯苯甲酸文獻并不多。1979年，Dong-Whee Kim報道了(US4161611,1979-07-17)由2-胺基3，6-二氯苯甲酸通過與亞硝酸鹽形成重氮鹽，然后酸性水解得到目標產物，反應式如下。這種方法由于其原料的昂貴很快被舍棄。
[0005]目前最主要的方法就是以2，5-二氯苯酚為原料，在堿性條件下通入二氧化碳，進行加壓反應，反應式如下。
[0006]由二氧化碳加壓反應得到的方法，如章小波等人報道了(《農藥》，41 (11)，13-14，2002)將2，5-二氯苯酚與氫氧化鉀在甲苯溶劑中反應先得到相應的酚鉀鹽，然后在高壓反應釜中與碳酸鉀混合后通入二氧化碳，然后在約100°C和5.5-6.0MPa的壓力下反應得到2-羥基3，6-二氯苯甲酸，產率為69.8%。該方法需要比較高的壓力才能反應，而且反應還不完全。這種方法后來也有很多相關的文獻報道了對其工藝稍稍改進，如姜東軍等人(《浙江化工》，39 (12)，5-6，2008)將溫度提高到150°C，雖然產率提高到了87.9%，還是與前者存在一樣的缺點。劉錫玲等人報道了(CN102125035，2011-07-20)將2，5- 二氯苯酚制成相應的酚鈉鹽后，在超臨界狀態下完成羧基化反應得到2-羥基3，6- 二氯苯甲酸，產率為84.9%，它的反應條件為120°C和7.5-8.0MPa。該方法雖然將產率提高了，但是依然要使用高壓反應釜這樣的設備，而且反應條件不容易達到，因為要使用更高的壓力。
[0007]孫國慶等人報道了(CN102838482，2012-12-26)將2，5-二氯苯酚與氫氧化鉀反應先得到相應的酚鉀鹽，然后將其在高壓反應釜中減壓脫水，接著在高溫下與二氧化碳在一定的壓力反應得到產品。該方法雖然稍稍降低了反應的壓力，但是它需要比較高的溫度，所以還是存在需要在高溫下反應和需要高壓反應釜這樣的設備的缺點。
[0008]孫國慶等人還報道了(CN102838483，2012-12-26)將2，5-二氯苯酚先與濃硫酸反應得到酚羥基對位上磺酸基的產物，然后經過一系列反應得到2-羥基3，6-二氯苯甲酸，反應式如下。該方法雖然避免傳統方法使用高壓反應釜，但是它反應步驟長，必然導致總產率低，而且其中還要使用格氏試劑或有機鋰試劑，使得反應還是存在一定的缺點。
[0009]總之，上述所有方法，要么原料昂貴，使生產成本較高，要么反應過程的特殊性，需要使用高壓設備及必須在很高的壓力下才能反應，使得其工業化不易實現，要么反應中使用特殊不穩定試劑如有機鋰試劑，使工業化生產困難，要么反應步驟過長，使反應總產率較低。而尋找一條行之有效的工業化容易實現的合成2-羥基3，6-二氯苯甲酸的方法成為各國化學工作者的研究熱點。
[0010]為解決上述文獻的合成中存在的缺點，本發明提供了一條比較新穎的合成途徑，反應步驟少，不需要高壓反應釜，反應條件易于實現。
【發明內容】
[0011]本發明的目的是提供一種制備結構如式(I)所示的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的方法。
[0012]( I )
[0013]本發明以市售的2，5_ 二氯苯酚和三氯甲烷(或三溴甲烷)等甲酰化試劑為原料，用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等無機堿作為堿，用水或醇或醇水混合溶劑作溶齊U，通過Reimer-Tiemann反應得到2-輕基3，6- 二氯苯甲醒。得到的2-輕基3，6- 二氯苯甲醛，以高錳酸鉀等強氧化劑作為氧化劑，在相轉移催化劑(PTC)存在下，氧化得到2-羥基3，6_ 二氯苯甲酸。反應過程方程式為:
[0014]本發明的具體步驟如下:
[0015](I)Reimer-Tiemann 反應:
[0016](a)將2，5- 二氯苯酚和無機堿與溶劑A加入到反應器中，攪拌下，加熱到60?800C (優選為65?70°C )并滴加甲酰化試劑；滴加完畢后，保持在60?80°C下繼續攪拌反應8?16小時。
[0017]優選的，甲酰化試劑為三氯甲烷或三溴甲烷，滴加時間為30?60分鐘；無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉中的其中一種或任意兩種的混合物；溶劑A為水或醇，或者水與醇的混合物，醇為甲醇或乙醇。
[0018]2，5-二氯苯酚、無機堿、甲酰基化試劑的摩爾比為1:7?9:2.5?4 ;2，5_ 二氯苯酚與溶劑A的用量比為lmmol:0.8?2.5ml。
[0019](b)降至室溫后，酸化至pH = 1.5?2.5，用有機溶劑I萃取，除去有機溶劑I后的剩余物層析分離，得到2-羥基3，6- 二氯苯甲醛。
[0020]優選的,用鹽酸將反應液酸化至pH = 1.5?2.5,更優選的,將反應液調至pH =2。
[0021]優選的，萃取用的有機溶劑I為甲基叔丁基醚，無水乙醚，四氫呋喃等，更優選的，萃取用的有機溶劑為甲基叔丁基醚。
[0022]優選的，采用柱層析分離產物，展開劑為體積比14?16:1的石油醚和乙酸乙酯，更優選的，石油醚和乙酸乙酯的體積比為15:1。
[0023](2)氧化反應:
[0024](i)將上述得到的2-羥基3，6- 二氯苯甲醛、水、甲苯和相轉移催化劑加入到反應器中，攪拌下，溫度保持在O?4°C，分2?4次加入氧化劑；然后自然升溫至室溫(10?300C，優選為10?25V )，繼續攪拌反應6?10小時；
[0025]優選的，2-羥基3，6_ 二氯苯甲醛、相轉移催化劑和氧化劑的摩爾比為1:0.5?1:
2.5?4 ;2_羥基3，6-二氯苯甲酸與溶劑B的用量比為Immol:7?10ml。
[0026]相轉移催化劑為四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基碘化銨(TBAI)，相轉移催化劑優選四丁基碘化銨(TBAI)。氧化劑優選為高錳酸鉀。
[0027](ii)淬滅反應，用濃鹽酸酸化至pH = 1.5?2.5，分液，取有機相干燥并去除有機溶劑。
[0028]優選的，步驟(2) (ii)產物用濃度為4?6mol/L氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液堿化后，用有機溶劑II洗滌去除雜質，水相再用鹽酸酸化，取固體洗滌干燥。2-羥基3，6- 二氯苯甲醛與氫氧化鈉或氫氧化鉀的摩爾比為1:1?1.5 ;有機溶劑II為甲苯或甲基叔丁基醚，優選為甲苯。
[0029]優選的，步驟(2) (ii)中用亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀淬滅反應。
[0030]該方法較為反應步驟少，只有兩步；反應不需要使用高壓反應釜，反應條件易于實現，操作簡單，反應原料易得，成本低，總收率至少37%，可達到42%以上。
【具體實施方式】
[0031]下面通過實施例對本發明進一步詳細描述，2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法如下:
[0032]實施例1 2-羥基3，6- 二氯苯甲醛的制備(I)
[0033]將10.5g(0.14mol)氫氧化鈣、11.5g(0.llmol)碳酸鈉、5.216g(0.032mol) 2，5_ 二氯苯酚和80毫升水加入到反應器中，加熱使體系溫度維持在65-75°C之內，在此溫度下，往反應體系中慢慢滴加12g(0.1Omol)三氯甲烷，滴加速度要慢，在一個小時內滴完。然后，在65-75°C下攪拌反應過夜。降溫，反應混合物用濃鹽酸酸化到pH為2，用甲基叔丁基醚萃取，除去溶劑后的剩余物用柱層析分離，展開劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1，得到2-羥基3，6- 二氯苯甲醛3.85g,產率為63%，另外還可以得到副產物對位上醛基的產品4-羥基2，5-二氯苯甲醛1.83g。
[0034]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.92—6.94 (d, J = 8 Hz, 1H)，7.50—7.54 (d, J = 8Hz, 1H)，10.38 (s, 1H) 12.43 (s, 1H)。
[0035]實施例2 2-羥基3，6- 二氯苯甲醛的制備(2)
[0036]將2，5- 二氯苯酚5.216g(0.032mol)溶解在15ml乙醇溶液中加入到反應器中，往反應體系中加入10.4g(0.26mol)氫氧化鈉的15ml的水溶液,加熱使體系溫度維持在65-75°C之內，在此溫度下，往反應體系中慢慢滴加12g(0.1Omol)三氯甲烷，滴加速度要慢，在一個小時內滴完。然后，在65-75°C下攪拌反應過夜。降溫，反應混合物用濃鹽酸酸化到PH為2，用甲基叔丁基萃取，除去溶劑后的剩余物用柱層析分離，展開劑為石油醚:乙酸乙酯=15:1，得到2-羥基3，6-二氯苯甲醛3.36g,產率為55%，另外還可以得到副產物對位上醛基的產品4-羥基2，5- 二氯苯甲醛2.44g。
[0037]1H NMR分析結果同實施例1。
[0038]實施例3 2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的制備(I)
[0039]冰水浴冷卻下，將3.4g (17.8mmol)實施例1或2所制備的2_羥基3，6_ 二氯苯甲醛、50ml水、10ml甲苯、0.5g四丁基碘化銨(1.36mmol)加入到反應器中，將8.7g(55mmol)高錳酸鉀分三次在3小時內加入到上述反應體系中，反應體系自然升溫到室溫，然后攪拌反應8小時，加入5.2g(50mmol)亞硫酸氫鈉淬滅反應，用濃鹽酸酸化至pH = 2，分液，取有機相用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑得到粗產品，粗產品用5ml摩爾濃度為4mol/L的氫氧化鈉溶液堿化后，混合溶液用有機溶劑如甲苯、甲基叔丁基醚等萃取除去雜質，分液，得到的水相再用鹽酸酸化,即可析出固體,過濾取固體,水洗,干燥,得產品2.5g，產率68 %。
[0040] 1H NMR (400 MHz,CDCl3):53.90(s,lH),6.98-7.00(d,J = 8Hz, 1H)，7.43-7.45 (d, J = 8 Hz, 1H)，13.90 (s, 1H)。
【權利要求】
1.一種制備2-羥基3，6- 二氯苯甲酸的方法，其特征在于，包括下列步驟: (1)2, 5- 二氯苯酌.的 Reimer-Tiemann 反應: (a)2，5- 二氯苯酚、無機堿與溶劑A混合，升溫至60?80°C并滴加甲酰化試劑；滴加完畢繼續反應10?16小時；溶劑A為水或醇，或者水與醇的混合物； (b)酸化至pH= 1.5?2.5，用有機溶劑I萃取，除去有機溶劑I后的剩余物層析分離，得到2-羥基3，6-二氯苯甲醛； (2)氧化反應: (i)2-羥基3，6- 二氯苯甲醛、相轉移催化劑與溶劑B混合，溫度保持在O?4°C，分2?4次、在2?4小時內向反應體系中加入氧化劑，在5?30°C下繼續反應6?12小時； (ii)淬滅反應，酸化至pH= 1.5?2.5,分液后取有機相干燥并去除溶劑。
2.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(a)中的甲酰基化試劑為三氯甲烷或三溴甲烷，滴加時間為30?60分鐘；無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸鈉中的一種或兩種的混合物；所述的醇為甲醇或乙醇。
3.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(a)中的2，5-二氯苯酚、無機堿、甲酰基化試劑的摩爾比為1:7?9:2.5?4 ;2，5-二氯苯酚與溶劑A的用量比為lmmol:0.8?2.5ml。
4.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于，步驟(I)(b)中所述的層析為柱層析，并用體積比為14?16:1的石油醚和乙酸乙酯作為展開劑。
5.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲醛的制備方法，其特征在于:步驟(I)(b)的有機溶劑I為甲基叔丁基醚。
6.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)(i)中使用的氧化劑為高錳酸鉀；相轉移催化劑為四丁基氯化銨、四丁基溴化銨或四丁基碘化銨；溶劑B為水或甲苯，或者水和甲苯的混合液。
7.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于:步驟(2)(i)中2-羥基3，6-二氯苯甲醛、相轉移催化劑和氧化劑的摩爾比為1:0.6?1:2.5?4 ;2-羥基3，6-二氯苯甲酸與溶劑B的用量比為Immol:7?10ml。
8.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)(ii)中用亞硫酸氫鈉或亞硫酸氫鉀淬滅反應。
9.根據權利要求1所述的2-羥基3，6-二氯苯甲酸的制備方法，其特征在于，步驟(2)(ii)的產物用摩爾濃度為3?5M氫氧化鈉溶液或氫氧化鉀溶液堿化后，用有機溶劑II洗滌去除雜質，水相再用摩爾濃度為10?12M鹽酸酸化，取固體洗滌干燥；有機溶劑II為甲苯或甲基叔丁基醚。
【文檔編號】C07C65/05GK104447301SQ201410617326
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月5日 優先權日:2014年11月5日
【發明者】黃宏, 吳江濤, 李圓杏, 趙旭, 溫博 申請人:上海海洋大學