一種制備Boc-L-脯氨酸的方法
【專利摘要】本發明提供一種Boc-L-脯氨酸的合成方法，是將L-脯氨酸、氫氧化鈉或碳酸鈉其中一種的水溶液混合，分批加入(Boc)2O，通過控制反應條件，高產率獲得Boc-L-脯氨酸。采用本發明，成本低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現工業化生產。為工業化生產Boc-L-脯氨酸提供了一種新的方法。
【專利說明】 一種制備Boc-L-脯氨酸的方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成領域，具體涉及一種合成Boc-L-脯氨酸的方法。
【背景技術】
[0002]Boc-L-脯氨酸主要應用于多肽合成，主要應用于多種藥物以及生物技術的應用。
[0003]脯氨酸是合成人體蛋白質的重要氨基酸之一，是氨基酸輸液的重要原料，也是合成卡托普利、依那普利等一線降壓藥物的主要中間體，已被廣泛應用于食品與醫藥等工業。可用于氨基酸注射劑、復合氨基酸輸液、食品添加劑、營養增補液等；可用于生化研究，醫藥上用于營養不良、蛋白質缺乏癥、腸胃疾病、燙傷及術后蛋白質的補充等；可用于營養增補齊U，風味劑，與糖共熱發生氨基-羰基反應，可生成特殊的香味物質，按我國GB2760-86規定可用作香料；可用于氨基酸類藥，為復方氨基酸大輸液原料之一，用于營養不良，蛋白質缺乏癥，嚴重腸胃道疾患，燙傷及外科手術后的蛋白質補充；可用于醫藥原料及食品添加劑。
[0004]Boc-L-脯氨酸合成方法有多種，目前比較常見的方法有如下幾類:
a.L-脯氨酸，Boc-N3，三乙胺在DMF中反應獲得。但本方法原料Boc_N3在蒸餾純化過程容易爆炸，非常危險。且反應產生的HN3有很大毒性，能使人休克。
[0005]b.L-脯氨酸，Boc-Cl，氫氧化鈉，四氫呋喃在水中0°C以下反應獲得。此方法條件較為苛刻，需要在低溫下進行。并且Boc-Cl很容易分解，造成用量過大和產生雜質，難于純化。
[0006]c.L-脯氨酸，Boc-0-C6H5，氫氧化鉀在二甲基亞砜中加熱90_100°C反應獲得。由于條件苛刻，容易出現產品消旋及雜質較多的情況。而該方法使用的試劑二甲基亞砜容易分解出具有惡臭味的硫醚，使用和處理過程中會造成環境污染。
[0007]綜上所述，現有文獻報道的制備Boc-L-脯氨酸的方法都存在一定的缺陷和一定的局限性。
【發明內容】
[0008]本發明旨在克服上述現有Boc-L-脯氨酸合成方法的局限性，提供一種Boc-L-脯氨酸的合成方法，本發明是將L-脯氨酸、氫氧化鈉或氫氧化鉀其中一種的水溶液混合條件下，分批加入(Boc)2O,通過控制反應條件，高產率獲得Boc-L-脯氨酸。采用本發明，成本低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現工業化生產。為工業化生產Boc-L-脯氨酸提供了一種新的方法。
[0009]為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下:
一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于步驟如下:
(1)將L-脯氨酸調至堿性；
(2)分批多次加入(Boc)2O反應；
(3)萃取去除雜質；
(4)調至酸性，二次萃取； (5)合并有機層，洗至中性，干燥；
(6)結晶過濾，即得Boc-L-脯氨酸。
[0010]進一步地，所述(I)中將L-脯氨酸調至堿性，具體步驟為加入氫氧化鈉或碳酸鈉至L-脯氨酸在水中溶解，PH > 12。
[0011]進一步地，所述(3)中萃取去除雜質，具體步驟為加入石油醚多次萃取雜質，去除包含雜質的有機層。
[0012]進一步地，所述(4)中調至酸性二次萃取，具體步驟為加入鹽酸溶液，調至酸性PH=f 3后，加入乙酸乙酯多次進行萃取。
[0013]進一步地，所述(5)中合并有機層，洗至中性，干燥，采用鹽水洗至中性為佳，干燥時間控制在10?12h。
[0014]進一步地，所述(6)中結晶過濾，具體步驟為加入石油醚結晶并過濾，即得Boc-L-脯氨酸。
[0015]本發明的有益效果如下:
本發明適合用于簡單條件低成本生產Boc-L-脯氨酸。本發明采用無毒無危險的(Boc) 20作為保護試劑，通過改變堿性條件，通過控制物料量及加料方式一步合成目標物。
[0016]以本發明提供的方法生產Boc-L-脯氨酸，收率達到90%以上，較以往方法有較大提高。本發明生產產品易處理且雜質含量極低，Boc-L-脯氨酸純度可達99%以上。本發明由于反應條件簡單，使用原料安全環保，對生產環境和人員十分友好。
[0017]本發明成本低廉，方法簡便，操作安全，污染小，產率高，容易實現工業化生產。為工業化生產Boc-L-脯氨酸提供了一種新的方法。
【具體實施方式】
[0018]以下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發明的上述內容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。
[0019]實施例一:
1.將18.1g L-脯氨酸，10ml水加于反應瓶中，攪拌。加入16g氫氧化鈉配置的0.lmol/L堿液調至堿性。再加入8g的(Boc)2O反應I小時,再加入8g的(Boc)2O反應I小時，最后加入9g的(Boc)2O反應3小時。
[0020]2.用石油醚1ml/次，萃取雜質三次。3mol/L鹽酸調節PH=3后，再用乙酸乙酯0.5L/次，萃取產品三次。合并酯層，用鹽水洗到中性。加入15克無水硫酸鈉干燥6小時。
[0021]3.過濾，濾液減壓濃縮干，加入50ml石油醚攪拌結晶。離心出產品，烘干。得到產品 26.3g。產率 93.57%。
[0022]實施例二:
1.將Ikg的L-脯氨酸,5.5L水加于反應瓶中，攪拌。加入884g碳酸鈉配置的0.5mol/L堿液調至堿性。再加入442g的(Boc)2O反應2小時，再加入442g的(Boc) 20反應2小時，最后加入497g的(Boc)2O反應4小時。
[0023]2.用石油醚500ml/次，萃取雜質四次。6mol/L鹽酸調節PH=3后，再用乙酸乙酯IL/次，萃取產品四次。合并酯層，用鹽水洗到中性。加入300克無水硫酸鈉干燥8小時。
[0024]3.過濾，濾液減壓濃縮干，加入2L石油醚攪拌結晶。濾出產品，烘干。得到產品1642g。產率 94.79%ο
【權利要求】
1.一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于步驟如下: (1)將L-脯氨酸調至堿性； (2)分批多次加入(Boc)2O反應； (3)萃取去除雜質； (4)調至酸性，二次萃取； (5)合并有機層，洗至中性，干燥； (6)結晶過濾，即得Boc-L-脯氨酸。
2.根據權利要求1所述的一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于:所述(I)中將L-脯氨酸調至堿性，具體步驟為加入氫氧化鈉或碳酸鈉至L-脯氨酸在水中溶解，PH ^ 12。
3.根據權利要求1所述的一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于:所述(3)中萃取去除雜質，具體步驟為加入石油醚多次萃取雜質，去除包含雜質的有機層。
4.根據權利要求1所述的一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于:所述(4)中調至酸性二次萃取，具體步驟為加入鹽酸溶液，調至酸性PH=f 3后，加入乙酸乙酯多次進行萃取。
5.根據權利要求1所述的一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于:所述(5)中合并有機層，洗至中性，干燥，采用鹽水洗至中性為佳，干燥時間控制在l(Tl2h。
6.根據權利要求1所述的一種制備Boc-L-脯氨酸的方法，其特征在于:所述(6)中結晶過濾，具體步驟為加入石油醚結晶并過濾，即得Boc-L-脯氨酸。
【文檔編號】C07D207/16GK104326960SQ201410611009
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月4日 優先權日:2014年11月4日
【發明者】鄭果 申請人:崇州合瑞科技有限公司