替格瑞洛中間體(1r,2s)-2-(2,3-二氟苯基)環丙胺的制備方法
【專利摘要】本發明公開了替格瑞洛中間體(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)環丙胺的制備方法，屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，它是以丁二酸酐經醇解得丁二酸單甲酯，丁二酸單甲酯酰氯化反應得化合物丁二酸單甲酯酰氯與鄰二氟苯經傅克反應得化合物4-酮-4-（3,4-二氟苯基）丁酸甲酯（Ⅳ），化合物IV再經不對稱還原反應、環合反應、Hoffman降解得產物(1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)環丙胺。該合成方法所采用的起始原料成本低，易得、反應條件溫和、操作安全簡便、對環境污染小，且采用該方法制備替格瑞洛關鍵中間體后處理簡單方便，有利于大規模化生產。
【專利說明】替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制 備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種 替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方法。
【背景技術】
[0002] 替格瑞洛（Ticagrelor，亦稱替卡雷格）是由阿斯利康公開研發的一種新型的、 具有選擇性的小分子抗凝血藥，也是第一個可逆的結合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗 齊U，對ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。該藥 于2010年和2011年分別通過歐盟藥品管理局（EMEA)和美國食品藥品管理局（FDA)的審 批在歐盟及美國上市，商品名為Brilinta。其進口制劑替格瑞洛片已獲中國食品藥品監督 管理總局（CFDA)批準在我國上市，中文商品名為倍林達。
[0003] 由于替格瑞洛與噻吩并吡啶類藥物是一種不同化學分類的藥物，因此中文用名 "替卡格雷"更換為"替格瑞洛"。替格瑞洛的化學名為：（1S，2S，3R，5S)-3-[7-[lR，2S)-2-(3 ，4-二氟苯基）環丙胺基]-5-(丙巰基）-3!1-[1，2,3]三唑[4,5-(1]嘧啶-3-基]-5-(2-羥 基乙氧基）環戊燒 -1，2-二醇。
[0004] (IR, 2S) -2- (3, 4-二氟苯基）環丙胺（化合物VDI)是替格瑞洛制備過程中的關鍵 中間體，現有技術關于該化合物的合成有以下記載：
[0005]I.W02008018822A1報道了該化合物的合成，該路線以鄰二氟苯和氯乙酰 氯為原料，經傅克反應、不對稱還原反應、環合反應、水解反應，HofTman降解得到 (IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺，合成路線為：
【權利要求】
1. 替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺（W)的制備方法，其特征在 于，該方法包括如下步驟：丁二酸酐（I )通過醇解反應得到化合物丁二酸單甲酯（II ); 所述化合物（II )通過酰氯化反應后得化合物丁二酸單甲酯酰氯（III);所述化合物（III) 與鄰二氟苯經傅克反應得化合物4-酮-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸甲酯（IV );所述化合物 (IV)在還原劑硼酸二甲硫醚的作用下生成化合物（IS)-4-羥基-4-(3, 4-二氟苯基）丁酸 甲酯（V );所述化合物（V )與三丁基磷、偶氮二羧酸二異丙酯發生環合反應生成化合物 (11?，2幻-2-(2,3-二氟苯基）環丙甲酸甲酯（/1);所述化合物（/1)與氨水反應合成化合 物（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙甲酰胺（VII);所述化合物（VII)經Hoffman降解反 應得替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺（VDI); 合成路線如下：
2. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述醇解反應中的醇為甲醇、乙醇、異丙醇或正丁醇中的任意一種。
3. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述丁二酸酐（I )與鄰二氟苯的投料摩爾比為1:0. 31?0.95。
4. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述酰氯化反應的溶劑為二氯甲烷，氯酰劑為二氯亞砜，且化合物丁二酸 單甲酯（II )與二氯亞砜的投料摩爾比1:1. 1。
5. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（IR, 2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述傅克反應的催化劑為三氯化鋁，且鄰二氟苯與三氯化鋁的投料摩爾比 為 1:1. 1。
6. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述醇解反應的溫度為64?119°C，反應時間為3?4h。
7. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述酰氯化反應的溫度為38?42°C，反應時間為5?7h。
8. 如權利要求1所述的替格瑞洛中間體（1R，2S)-2-(2, 3-二氟苯基）環丙胺的制備方 法，其特征在于，所述傅克反應的溫度為22?28°C，反應時間為18?22h。
【文檔編號】C07C211/40GK104326922SQ201410609709
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年11月3日 優先權日:2014年11月3日
【發明者】魏農農, 陳茂平, 楊應朗, 熊武 申請人:成都百裕科技制藥有限公司