制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法
【專利摘要】本發明涉及一種改進的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，其包括：在約15℃至約35℃下，將埃索美拉唑鎂二水合物的粗品溶于醇類溶劑中中，過濾，濾液在2小時以內滴加至酯類溶劑與水的混合溶劑中，梯度降溫，析出晶體。本發明制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物晶型純度高，均為埃索美拉唑鎂二水物、不同批次產品重復性好。本發明制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物的振實密度為約0.28至約0.36，埃索美拉唑鎂二水合物原料藥的振實密度與其制劑的溶出度相似因子(F2)有關，當埃索美拉唑鎂二水合物原料藥的振實密度小于0.4，優選小于0.36，更優選約0.28至約0.35時，其相應制劑的溶出度相似因子(F2)大于50，從而保證制劑產品可以滿足制劑BE試驗的要求。
【專利說明】制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種制備埃索美拉唑鎂二水合物的方法。
【背景技術】
[0002] 埃索美拉唑是奧美拉唑的（S)-純異構體，由ASTRA開發，并被阿斯利康收購，它是 一種質子泵抑制劑，通過抑制胃壁細胞的H+/K+-ATP酶來降低胃酸分泌，防止胃酸的形成。 市場有埃索美拉唑鎂和埃索美拉唑鈉兩種鹽產品。
[0003] 中國專利CN98805521.X首次公開了埃索美拉唑鎂三水合物和埃索美拉唑鎂二水 合物，其均可以作為藥物活性成分，其中埃索美拉唑鎂二水合物的結構如下所示：
【權利要求】
1. 一種改進的埃索美拉唑鎂二水合物的制備方法，其包括：在約15°C至約35°C下，將 埃索美拉唑鎂二水合物的粗品溶于醇類溶劑中，過濾，濾液在約2小時內滴加至酯類溶劑 與水的混合溶劑中，梯度降溫，析出晶體。
2. 如權利要求1所述的方法，所述的醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或 異丁醇中的一種或幾種。
3. 如權利要求1所述的方法，所述的酯類溶劑為乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸 異丙酯或乙酸正丁酯中的一種或幾種。
4. 如權利要求1所述的方法，所述的過濾采用孔徑在0. 45 y m以下的鈦棒或濾紙。
5. 如權利要求1所述的方法，使用蠕動泵控制濾液的滴加速度，使濾液在2小時內滴加 至乙酸乙酯與水的混合溶劑中。
6. 如權利要求1所述的方法，所述的梯度降溫是指體系的溫度在單位時間內降低約 5°C至約25°C，所述的單位時間為約1小時至約6小時。
7. 如權利要求6所述的方法，所述的梯度降溫是指體系的溫度由25°C至35°C經2h降 至15°C，再經2h降溫至10°C，再經2h降溫至0°C。
8. 如權利要求1所述的方法，所述醇類溶劑與埃索美拉唑鎂二水合物的粗品的質量比 為 2-6。
9. 如權利要求1所述的方法，其包括：將埃索美拉唑鎂二水合物的粗品溶于甲醇中，攪 拌溶解后，過濾、濾液用蠕動泵lh內滴加至乙酸乙酯和純化水的混合溶劑中，滴加完畢后， 2h內降溫至10°C，接著lh內降溫至5°C，接著2h內降溫至0°C，離心，獲得埃索美拉唑鎂二 水合物。
10. 權利要求1-9制備得到的埃索美拉唑鎂二水合物，其特征在于其振實密度約為 0. 35〇
【文檔編號】C07D401/12GK104356113SQ201410609117
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年10月31日 優先權日:2014年10月31日
【發明者】谷慧科, 黃治超, 何必飛, 齊宜廣 申請人:廣東東陽光藥業有限公司