泊馬度胺制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泊馬度胺制備方法，包括以下步驟：將3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合反應(yīng)得到3-硝基鄰苯二甲酸酐；將3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽、乙酸鈉、乙酸混合反應(yīng)得到2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-異吲哚-1,3-二酮；將2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-硝基-異吲哚-1,3-二酮與N，N-二甲基甲酰胺、鈀碳混合反應(yīng)得到固體泊馬渡胺粗品；將精制得到泊馬度安精制品。本發(fā)明的方法反應(yīng)步驟短,只需要三步合成，一步精制；主要原料3-硝基鄰苯二甲酸和3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽價格便宜，可以大規(guī)模商品化供應(yīng)。
【專利說明】泊馬度胺制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種泊馬度胺的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 多發(fā)性骨髓瘤（MM)是一種常常伴隨貧血、免疫缺陷、溶骨性改變、高鈣血癥和腎 功能損傷的漿細(xì)胞單克隆惡性增生性疾病。其治療措施在不斷地更新，使得MM患者的預(yù)后 得到很大改善。但對于一部分難治復(fù)發(fā)性以及不能耐受沙利度胺、來那度胺、硼替佐米等藥 物的患者，臨床醫(yī)師的選擇卻很有限。
[0003] 泊馬度胺（pomalidomide)是沙利度胺類似物，具有抗腫瘤活性，能夠抑制造血腫 瘤細(xì)胞增生并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另外，泊馬度胺能抑制耐來那度胺的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株增 生，能與地塞米松協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；增強(qiáng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同 時抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子。泊馬度胺是由美國賽爾基因（Celgene)公司研發(fā)， 2013年2月獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療其它藥物（如來那度胺、硼替佐米）無效的多發(fā)性 骨髓瘤（MultipleMyeloma)。
[0004] 泊馬度胺（Pomalidomide)，化學(xué)名為3-氨基_(2, 6-二氧代-3-哌陡基）_鄰苯二 甲酰亞胺，是由Celege公司研究開發(fā)的一種口服免疫調(diào)節(jié)抗腫瘤藥物，于2013. 2. 8獲FDA 批準(zhǔn)在美國上市，用于治療轉(zhuǎn)移性難治性多發(fā)性骨髓瘤，臨床形式為外消旋混合物。
[0005] 關(guān)于Pomalidomide合成方法的文獻(xiàn)報道較少，首次公開其合成的為原研公司所 申請的專利：W02007005972 (CN200680031945. 3)，文中共報道了以下幾種制備泊馬度胺的 方法：1、以3-硝基鄰苯二甲酸酐和谷氨酰胺為原料，經(jīng)縮合、還原及關(guān)環(huán)得目標(biāo)產(chǎn)物，此方 法中所得的中間體為粘稠物，給后處理帶來很大的麻煩，且第一步縮合中反應(yīng)較雜，后處理 不方便；2、與方法1類似，即以3-硝基鄰苯二甲酸和4, 5-氨基-5-氧代戊酸為原料，經(jīng)縮 合、還原及關(guān)環(huán)得終產(chǎn)物，此方法的缺陷與第1種相似。另外，文獻(xiàn)中報道1和2方法中氫化 還原的收率僅為10%，不適合放大；3、以3-硝基鄰苯二甲酰亞胺和氯甲酸乙酯為原料，經(jīng) 縮合、水解、還原及關(guān)環(huán)得終產(chǎn)物，此方法中使用到劇毒品氯甲酸乙酯，存在很多安全隱患； 4、將3-氨基鄰苯二甲酸鹽酸鹽與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽直接縮合得目標(biāo)產(chǎn)物，此 方法雖然步驟少，僅一步反應(yīng)，但原料穩(wěn)定性差、不易得、價格貴、成本高，而且反應(yīng)生成的 雜質(zhì)多，后處理不方便。
[0006] 綜上，已報道泊馬度胺的合成方法存在反應(yīng)步驟繁瑣、原料昂貴、收率低、操作復(fù) 雜等問題，需作進(jìn)一步的改進(jìn)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種的泊馬度胺制備方法，以解決現(xiàn)有的泊馬度胺的合成方 法存在反應(yīng)步驟繁瑣、原料昂貴的問題。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0009] -種泊馬度胺制備方法，包括以下步驟：
[0010]a.將3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合攪拌，加熱回流，反應(yīng)完畢后，加入甲基叔 丁基醚攪拌，攪拌后降溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到3-硝基鄰苯二甲酸 酐；
[0011]b.將步驟a得到的3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽、乙 酸鈉、乙酸混合攪拌，并加熱回流，反應(yīng)完畢后降至室溫，倒入水中攪拌，過濾，濾餅用水洗 滌，再用二氯甲烷攪拌打漿，再過濾，干燥得到2-(2, 6-二氧哌啶-3-基）-4-硝基-異吲 哚-1，3-二酮；
[0012] c.將步驟b得到的2-(2, 6-二氧哌啶-3-基）-4-硝基-異吲哚-1，3-二酮與N， N-二甲基甲酰胺、鈀碳加入高壓釜中，抽真空后通入氫氣，反應(yīng)完畢后，取出反應(yīng)液，用硅藻 土過濾得到濾餅，將濾餅用水洗滌后加入二甲基亞砜，加熱使溶清，并干燥后得到固體泊馬 渡胺粗品；
[0013]d.精制：將步驟c得到的粗品加入二甲基亞砜，加熱使溶清，保持溫度下緩慢滴加 水至反應(yīng)液開始變渾濁，再滴入二甲基亞砜使溶清，攪拌，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙 醇洗滌，固體在真空干燥箱中干燥，得泊馬度安精制品。
[0014] 優(yōu)選的，步驟a中，在115?125°C下加熱回流0. 5?2小時，反應(yīng)完畢降溫至75? 85°C，加入甲基叔丁基醚攪拌5?20分鐘后降溫至10?15°C，最后在30?50°C下真空干 燥1?3小時。
[0015] 優(yōu)選的，步驟a中，3-硝基鄰苯二甲酸乙酸酐的投料的比為l:lg/mL。
[0016] 優(yōu)選的，步驟b中，在115°C?125°C回流8?15小時，倒入水中攪拌0. 5?1小 時，用二氯甲烷攪拌打漿〇. 5?2小時，在40?60°C真空干燥3?5小時。
[0017] 優(yōu)選的，步驟b中3-硝基鄰苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽、乙酸鈉投 料的摩爾比為硝基鄰苯二甲酸酐與乙酸的質(zhì)量體積比為l:5g/mL。
[0018] 優(yōu)選的，步驟c中，抽真空后通入氫氣反復(fù)3?5次，然后將氫氣壓力調(diào)至0. 5MPa， 在20?30°C反應(yīng)30?40小時。
[0019] 優(yōu)選的，步驟C中，加入二甲基亞砜，加熱至75°C?85°C溶清，該溫度下緩慢滴加 水至反應(yīng)液開始變渾濁，再滴入二甲基亞砜重新溶清，攪拌0. 5?1小時后，自然冷卻至室 溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌；最后在真空干燥箱中40?60°C干燥3?5小時。
[0020] 優(yōu)選的，步驟c中，2-(2, 6-二氧哌啶-3-基）-4-硝基-異吲哚-1，3-二酮與N， N-二甲基甲酰胺的投料的質(zhì)量體積比為1:10g/mL。
[0021] 優(yōu)選的，步驟d中，加熱至75°C?85°C使溶清，最后固體在真空干燥箱中40? 60°C干燥3?5小時。
[0022] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明與已公開報道的方法相比優(yōu)勢有以下幾點：1、 反應(yīng)步驟短，只需要三步合成，一步精制；2、主要原料3-硝基鄰苯二甲酸和3-氨基哌 啶-2, 6-二酮鹽酸鹽價格便宜，可以大規(guī)模商品化供應(yīng)；3、反應(yīng)收率高，純度高；反應(yīng)操作 及后處理簡單，沒有過激的反應(yīng)條件或復(fù)雜的分離工序；每步收率都在達(dá)到80%或以上， 適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；4、關(guān)鍵中間體鄰苯二甲酸酐價格較高且極易變質(zhì)，而本發(fā)明采用 了簡單可靠的方法合成鄰苯二甲酸酐，產(chǎn)率高、質(zhì)量好，保證了整個工藝的穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0023] -種泊馬度胺制備方法，包括以下步驟：
[0024] 步驟a.將3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合攪拌，加熱回流，反應(yīng)完畢后，加入甲 基叔丁基醚攪拌，攪拌后降溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到3-硝基鄰苯二甲 酸酐；
[0025] 化學(xué)反應(yīng)式為：
[0026]
【權(quán)利要求】
1. 一種泊馬度胺制備方法，其特征在于：包括以下步驟： a. 將3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸酐混合攪拌，加熱回流，反應(yīng)完畢后，加入甲基叔丁基 醚攪拌，攪拌后降溫，過濾，濾餅用甲基叔丁基醚洗滌，干燥得到3-硝基鄰苯二甲酸酐； b. 將步驟a得到的3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽、乙酸鈉、乙 酸混合攪拌，并加熱回流，反應(yīng)完畢后降至室溫，倒入水中攪拌，過濾，濾餅用水洗滌，再用 二氯甲烷攪拌打漿，再過濾，干燥得到2-(2, 6-二氧哌啶-3-基）-4-硝基-異吲哚-1，3-二 酮； c. 將步驟b得到的2- (2, 6-二氧哌啶-3-基）-4-硝基-異吲哚-1，3-二酮與N，N-二 甲基甲酰胺、鈀碳加入高壓釜中，抽真空后通入氫氣，反應(yīng)完畢后，取出反應(yīng)液，用硅藻土過 濾得到濾餅，將濾餅用水洗滌后加入二甲基亞砜，加熱使溶清，并干燥后得到固體泊馬渡胺 粗品； d. 精制：將步驟c得到的粗品加入二甲基亞砜，加熱使溶清，保持溫度下緩慢滴加水至 反應(yīng)液開始變渾濁，再滴入二甲基亞砜使溶清，攪拌，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗 滌，固體在真空干燥箱中干燥，得泊馬度安精制品。
2. 如權(quán)利要求1所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟a中，在115?125°C下 加熱回流〇. 5?2小時，反應(yīng)完畢降溫至75?85°C，加入甲基叔丁基醚攪拌5?20分鐘后 降溫至10?15°C，最后在30?50°C下真空干燥1?3小時。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟a中，3-硝基鄰苯二 甲酸乙酸酐的投料的比為l:lg/mL。
4. 如權(quán)利要求1所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟b中，在115°C?125°C回 流8?15小時，倒入水中攪拌0. 5?1小時，用二氯甲烷攪拌打漿0. 5?2小時，在40? 60°C真空干燥3?5小時。
5. 如權(quán)利要求1或4所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟b中3-硝基鄰苯二 甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽、乙酸鈉投料的摩爾比為1:1: 1，3-硝基鄰苯二甲酸 酐與乙酸的質(zhì)量體積比為l:5g/mL。
6. 如權(quán)利要求1所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟c中，抽真空后通入氫氣 反復(fù)3?5次，然后將氫氣壓力調(diào)至0? 5MPa，在20?30°C反應(yīng)30?40小時。
7. 如權(quán)利要求1或6所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟c中，加入二甲基亞 砜，加熱至75°C?85°C溶清，該溫度下緩慢滴加水至反應(yīng)液開始變渾濁，再滴入二甲基亞 砜重新溶清，攪拌〇. 5?1小時后，自然冷卻至室溫，過濾，濾餅用乙醇洗滌；最后在真空干 燥箱中40?60°C干燥3?5小時。
8. 如權(quán)利要求7所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟c中，2-(2, 6-二氧哌 啶-3-基）-4-硝基-異吲哚-1，3-二酮與N，N-二甲基甲酰胺的投料的質(zhì)量體積比為 1:10g/mL〇
9. 如權(quán)利要求1所述的泊馬度胺制備方法，其特征在于：步驟d中，加熱至75°C?85°C 使溶清，最后固體在真空干燥箱中40?60°C干燥3?5小時。
【文檔編號】C07D401/04GK104387366SQ201410599157
【公開日】2015年3月4日 申請日期:2014年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年10月30日
【發(fā)明者】楊大龍, 宋豐發(fā), 林家紅, 汪宗華 申請人:南京恒通醫(yī)藥開發(fā)有限公司