羅氟司特中間體、中間體制備方法及羅氟司特的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種羅氟司特中間體、中間體制備方法以及羅氟司特的制備方法。首先，以3-二氟甲氧基-4羥基苯甲醛(RM1)為原料，與溴甲基環丙烷(RM2)經過縮合反應得到羅氟司特I級中間體；然后以羅氟司特I級中間體為原料，與氨基磺酸、亞氯酸鈉經過加成反應得到羅氟司特II級中間體；再以羅氟司特II級中間體為原料，首先與氯化亞砜進行酰氯反應，再與3-氨基-2,4-二氯吡啶(RM3)進行酰化反應得到羅氟司特粗品，羅氟司特粗品再經純化得到羅氟司特精品。作為重要中間體的羅氟司特I級中間體、羅氟司特II級中間體分別制備，這樣不僅簡化了工藝流程，還進一步降低了工作人員的掌控難度，提高了工作效率。
【專利說明】羅氟司特中間體、中間體制備方法及羅氟司特的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于生物醫藥【技術領域】，涉及羅氟司特的制備方法，具體涉及幾種羅氟司 特關鍵中間體、中間體的制備方法以及利用這些中間體羅氟司特的制備方法。
【背景技術】
[0002] 羅氟司特（Roflumi last)，化學名：3-(環丙基甲氧基）-N-(3,5-二氯吡 啶-4-基）-4-(二氟甲氧基）苯甲酰胺，其CAS號為：162401-32-3,為瑞士 Nycomed GmbH 公司開發的用于治療氣管支氣管哮喘、慢性阻塞肺炎的口服抗炎藥。羅氟司特是一種有選 擇性的苯甲酰胺類第二代磷酸二酯酶IV抑制劑，通過抑制roE4酶活性，阻斷導致coro的 肺部炎癥過程，從而減輕患者癥狀、防止疾病惡化。
[0003] 原羅氟司特制備方法存在以下幾個方法缺陷：（1)反應條件不明確，反應不完全； (2)合成反應步驟多，合成條件復雜，不易掌握；（3)生產試劑、試藥貴，生產收率低，生產成 本1?。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于針對上述現有技術的不足，提供了兩種改進的羅氟司特中間 體，并以改進的中間體為原料提供了改進的羅氟司特的制備方法，以解決現有工藝中存在 的反應步驟多、合成條件復雜、不易掌握等缺點。
[0005] 本發明提供的一種羅氟司特I級中間體，為具有結構式I的化合物：
[0006]
【權利要求】
1. 一種羅氟司特I級中間體，其特征在于為具有結構式I的化合物：
2. 權利要求1所述的羅氟司特I級中間體的制備方法，其特征在于以3-二氟甲氧基-4 羥基苯甲醛為原料，與溴甲基環丙烷經過縮合反應得到，其合成路線如下：
其中，所述縮合反應的催化劑為碳酸鉀； 所述縮合反應的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺。
3. 根據權利要求2所述的羅氟司特I級中間體的制備方法，其特征在于所述3-二氟甲 氧基-4羥基苯甲醛、溴甲基環丙烷和碳酸鉀的質量比為10:2. 5:1。
4. 一種羅氟司特II級中間體，其特征在于為具有結構式II的化合物：
5. 權利要求4所述的羅氟司特II級中間體的制備方法，其特征在于以羅氟司特I級中 間體為原料，與氨基磺酸、亞氯酸鈉經過加成反應得到，其合成路線如下：
其中，所述加成反應的溶劑為冰乙酸。
6. 根據權利要求5所述的羅氟司特II級中間體的制備方法，其特征在于所述羅氟司特 I級中間體、氨基磺酸和亞氯酸鈉的質量比為10:2:1。
7. -種羅氟司特的制備方法，其特征在于以羅氟司特II級中間體為原料，首先與氯化 亞砜進行酰氯反應，再與3-氨基-2, 4-二氯吡啶進行酰化反應得到羅氟司特粗品，羅氟司 特粗品再經純化得到羅氟司特精品；其合成路線如下：
其中，所述羅氟司特II級中間體與氯酰化劑反應的溶劑a為甲苯； 所述酰化反應的溶劑b為四氫呋喃。
8.根據權利要求7所述的羅氟司特的制備方法，其特征在于所述羅氟司特II級中間 體、氣化亞諷和3_氛基_2, 4_二氣批陡的質量比為10:2:1. 5。
【文檔編號】C07C65/26GK104447245SQ201410594614
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年10月29日 優先權日:2014年10月29日
【發明者】晏柳清, 田興華, 翁生林 申請人:成都森科制藥有限公司