一種西替利司他的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種西替利司他的制備方法，具有產率高、反應條件溫和、易于工業化生產等優點，步驟如下：（1）2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與三光氣反應得到2-甲氧羰基-4-鹵苯基異氰酸酯；再加入十六醇，生成2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵代苯甲酸甲酯；（2）將2-(十六烷氧羰基氨基)-5-鹵苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、堿加入到水和有機溶劑中，加入鈀催化劑，反應得到2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯；（3）2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸甲酯進行酯水解反應，得2-(十六烷氧羰基)-5-甲基苯甲酸；（4）將2-(十六烷氧羰基氨基)-5-甲基苯甲酸懸浮于吡啶中，在脫水劑作用下關環；純化、轉晶得西替利司他。
【專利說明】-種西替利司他的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種西替利司他的制備方法，屬于藥物制備方法【技術領域】。
【背景技術】
[0002] 西替利司他（2-十六焼氧基-6-甲基-4H-3, 1-苯并嗯嗦-4-麗，cetilistat)是 由Alizyme公司開發的一種長效和強效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑，通過與胃和小腸腔 內胃脂肪酶和膜脂肪酶的活性絲氨酸部位形成共價鍵使酶失活，而達到減少熱量攝入、控 制體重的治療作用。該藥最大優點是不作用于神經系統，不影響胃腸道的其他酶活性，比現 行的同類藥物奧利司它更加安全。其結構式如下：
【權利要求】
1. 一種西替利司他的制備方法，其特征在于：步驟如下： (1) 以2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯為原料，與三光氣反應得到2-甲氧羰基-4-鹵苯基 異氰酸酯； 上述反應結束后，直接加入十六醇，反應生成2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵代苯甲酸 甲酯； (2) 將2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵苯甲酸甲酯，以及甲基硼酸、堿加入到水和有機溶 劑中，氮氣保護下加入鈀催化劑，經Suzuki偶聯后得到2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯 甲酸甲酯； 所述2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵苯甲酸甲酯、甲基硼酸、堿、鈀催化劑四者的摩爾比 為1: (1?3) : (1?4) : (0. 03?0. 2);所述水和有機溶劑的體積比為1 :1?100 ; 所述有機溶劑選自1，4-二氧六環、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧基苯、NMP、DMF、甲酰胺、 DMAC、DMSO、DME、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、HMPA等中的一種或多種； 所述堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、 吡啶、N-甲基嗎啉等中的一種或多種； 所述鈀催化劑選自醋酸鈀、丙酸鈀、氧化鈀、硝酸鈀、硫酸鈀、三氟乙酸鈀、乙酰丙酮鈀、 新戊酸鈀、二氯化鈀、二溴化鈀、二碘化鈀、二氯四氨合鈀、乙酸四氨合鈀、氫氧化鈀、鈀炭、 四（三苯基膦）鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀、（1，1' -雙二苯基膦二茂鐵）二氯化鈀、雙 (三苯基膦）二氯化鈀、雙（三環己基膦）二氯化鈀、雙（三叔丁基膦）鈀、（1，3-雙（二 苯基膦）丙烷）二氯化鈀、（1，5-環辛二烯）二氯化鈀、（2, 2' -聯吡啶）二氯化鈀、1，2雙 (二苯基膦）乙烷二氯化鈀、1，4-雙（二苯基膦）丁烷二氯化鈀、雙（三苯基膦）醋酸鈀、 乙二胺二氯化鈀、二（氰基苯）二氯化鈀、1，2-雙（苯亞磺酰）乙烷二乙酸鈀、（1，10-菲咯 啉）二氯化鈀、雙（三-〇-甲苯膦）二氯化鈀、六氟乙酰丙酮鈀、雙[1，2-雙（二苯基膦基） 乙烷]鈀、雙[三（2-甲苯基）膦]鈀、雙（三乙基膦）二氯化鈀、雙（乙腈）二氯化鈀、雙 (二亞芐基丙酮）鈀、雙（甲基二苯基膦）二氯化鈀、四（乙腈）四氟硼酸鈀、（雙環[2. 2. 1] 庚-2, 5-二烯）二氯鈀、1，1'-雙（二叔丁基膦基）二茂鐵二氯化鈀、1，1'雙（二環己基膦 基）二茂鐵二氯化鈀、1，1'_雙（二異丙基膦基）二茂鐵二氯化鈀、（N，N，N'，N'-四甲基乙 二胺）二氯化鈀、雙[二環己基（4-二甲基氨苯基）膦]二氯化鈀、雙[二叔丁基（4-三氟 甲苯基）膦]二氯化鈀中的一種或多種； 所述鈀催化劑還可以與配體聯合使用，所述配體選自三苯基膦、三乙基膦、三丁基膦、 二叔丁基勝、二環己基勝、二苯氧基勝、二（鄰甲基苯基）勝、二（對甲氧基苯基）勝、甲基 二苯基膦、二環己基苯基膦、二叔丁基苯基膦、二環己基（4-二甲基氨苯基）膦、二叔丁基 (4-三氟甲苯基）膦、1，2-雙（二苯基膦）乙烷、1，3-雙（二苯基膦）丙皖、1，4-雙（二苯 基膦）丁烷、1，2-雙（苯亞磺酰）乙烷、2, 2' -雙二苯膦基-1，1'-聯萘、1，1'-雙二苯基 膦二茂鐵、1，1'_雙（二叔丁基膦基）二茂鐵、1.1'-雙（二環己基膦基）二茂鐵、1，1'_雙 (二異丙基膦基）二茂鐵、2, 3-0-異丙烯-2, 3-二羥基-1，4-雙二苯基膦丁烷中的一種或 多種； (3) 將上述制備的2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5?20體積倍 數的有機溶劑和水的混合溶劑中，再加入堿，酯水解；反應結束后，真空濃縮，殘留物加入冰 水中，調pH至7,過濾，濾餅真空干燥，得2-(十六烷氧羰基）-5-甲基苯甲酸； 所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、1，4-二氧六環、甲苯、二甲苯、氯苯、甲氧 基苯、NMP、DMF、甲酰胺、DMAC、DMSO、DME、四氫呋喃、乙腈、乙酸乙酯、乙酸丁酯、水等中的一 種或多種； 所述堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、 吡啶、N-甲基嗎啉等中的一種或多種； (4)將上述制備的2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸，懸浮于吡啶中，在脫水劑作 用下關環；反應完畢后，滴加至冰水中，過濾，濾餅真空干燥，然后進行純化、轉晶得最終產 品，即為西替利司他； 所述脫水劑選自濃硫酸、光氣、三光氣、乙酸酐、草酰氯、氯化亞砜、氯甲酸酯類、肽縮合 劑中的一種或多種。
2. 根據權利要求1所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)具體為：將含有三光氣的有機溶液降溫至-20°C?10°C，滴加2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混 合有機溶液，在堿的作用下三光氣分解為光氣，將2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯轉化為2-甲 氧羰基-4-鹵苯基異氰酸酯；反應溫度15°C?80°C，反應時間1?10小時； 上述反應結束后，直接加入十六醇，反應生成2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵代苯甲酸 甲酯，反應溫度20°C?100°C，反應時間2?6小時；反應結束后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑， 甲醇重結晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵代苯甲酸甲酯； 所述2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯、十六醇、三光氣、堿四者的摩爾比為1: (1?1. 5): (0? 35 ?1) : (1 ?5); 所述含有三光氣的有機溶液中的溶劑，以及2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混合有 機溶液中的溶劑，均為有機溶劑，所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲 苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六環、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯中鹵素為氯、溴或碘； 所述堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、 吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或多種。
3. 根據權利要求2所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中，將 2_氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯轉化為2-甲氧羰基-4-鹵苯基異氰酸酯的反應溫度為25°C? 50°C，反應時間為2?6小時； 所述含有三光氣的有機溶液中，有機溶劑與三光氣的用量配比關系為：每克三光氣用 8?12mL有機溶劑；2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯與堿的混合有機溶液中，有機溶劑與2-氨 基-5-鹵代苯甲酸甲酯的用量配比關系為：每克2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯用2?20mL 有機溶劑； 所述2-氨基-5-鹵代苯甲酸甲酯中鹵素為溴； 所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氫呋喃； 所述堿選自三乙胺、DIEA、吡啶、DBU。
4. 根據權利要求1所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)具體為： 反應條件為：60°C?110°C，2?5小時；反應完畢，冷卻降溫，過濾，濾液減壓蒸除溶劑，甲 醇或乙腈重結晶，得2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯； 所述有機溶劑選自1，4-二氧六環、甲苯、NMP ; 所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸鉀、磷酸鈉； 所述鈀催化劑選自鈀炭、四（三苯基膦）鈀、三（二亞芐基丙酮）二鈀、雙二苯 基膦二茂鐵）二氯化鈀、雙（三苯基膦）二氯化鈀、雙（三環己基膦）二氯化鈀。
5. 根據權利要求4所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中，有機 溶劑與2-(十六烷氧羰基氨基）-5-鹵苯甲酸甲酯的用量配比關系為：每克2-(十六烷氧羰 基氨基）-5-鹵苯甲酸甲酯用2?20mL有機溶劑。
6. 根據權利要求1所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（1) (2)被 以下步驟（1)替換：以2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯為原料，與三光氣反應得到2-甲氧羰 基-4-甲基苯基異氰酸酯； 上述反應結束后，直接加入十六醇，反應生成2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸 甲酯。
7. 根據權利要求6所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（1)具體為： 將含有三光氣的有機溶液降溫至_20°C?10°C，滴加2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯與堿 的混合有機溶液，在堿的作用下三光氣分解為光氣，將2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯轉化為 2-甲氧羰基-4-甲基苯基異氰酸酯；反應溫度15°C?80°C，，反應時間1?10小時； 上述反應結束后，直接加入十六醇，反應生成2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸 甲酯，反應溫度20°C?100°C，反應時間2?6小時；反應結束后，過濾，濾液減壓蒸除溶劑， 甲醇重結晶，得到2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯； 所述2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯、十六醇、三光氣、堿四者的摩爾比為1: (1?1.5): (0? 35 ?1) : (1 ?5); 所述含有三光氣的有機溶液中的溶劑，以及2-氨基-5-甲基苯甲酸甲酯與堿的混合有 機溶液中的溶劑，均為有機溶劑； 所述有機溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、乙酸 乙酯、乙腈、1，4_二氧六環、N-甲基吡咯烷酮中的一種或多種； 所述堿選自碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉、DMAP、三甲胺、三乙胺、三丁胺、DIEA、DBU、咪唑、 吡啶、N-甲基嗎啉中的一種或多種。
8. 根據權利要求1?6中任一項所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步 驟（3)具體為：將2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯，加入到5?20體積倍數的 有機溶劑和水的混合溶劑中，再加入堿，酯水解，反應溫度20°C?KKTC，反應時間0. 5? 10小時；反應結束后，真空濃縮，殘留物加入冰水中，調pH至7,過濾，濾餅真空干燥，得 2_(十六烷氧羰基）-5-甲基苯甲酸； 所述2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯與堿的摩爾比為1:1?8 ; 所述有機溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇；所述有機溶劑與水的體積比為30:1?5:1 ; 所述堿選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
9. 根據權利要求1?6中任一項所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：所述步 驟（4)具體為：將2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸，懸浮于吡啶中，在脫水劑作用下 關環，反應條件：〇°C?60°C，1?5小時；反應完畢后，滴加至冰水中，過濾，濾餅真空干燥， 然后進行純化、轉晶得最終產品； 所述2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸與脫水劑的摩爾比為1:2?8 ; 所述2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸與吡啶的用量配比關系為：每克2-(十六 烷氧羰基）-5_甲基苯甲酸用3?6mL吡啶； 所述脫水劑選自光氣、三光氣、氯化亞砜、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯。
10.根據權利要求1?5、8、9中任一項所述的西替利司他的制備方法，其特征在于：步 驟如下： (1) 將4. 9g三光氣加入到50mL二氯甲烷中，降溫至0°C，滴加含2-氨基-5-溴苯甲酸 甲酯5g和三乙胺13. 8mL的二氯甲烷溶液20mL，滴加完畢0°C保持15min，升至室溫攪拌反 應2h ; 將5. 26g十六醇加入至上述反應液中，室溫反應2h ;反應完畢后，過濾，濾液真空濃縮 旋干，殘留物無水甲醇打漿洗滌，過濾，濾餅干燥至恒重；得到白色粉末固體，即為2-(十六 烷氧羰基氨基）-5-溴苯甲酸甲酯； (2) 氮氣保護下，將10g 2-(十六烷氧羰基氨基）-5-溴苯甲酸甲酯溶于由1，4-二 氧六環50mL和水5mL組成的混合液中，加入llg無水碳酸鉀，1.44g甲基硼酸，0. 731g Pd(dppf)2Cl2，混合物于105°C反應3小時；反應完畢，冷卻降溫，過濾，濾液旋干，殘留物無 水甲醇洗滌，過濾，濾餅干燥，得灰色固體，即為2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲 醋； (3 )將7g 2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸甲酯加入到35mL四氫呋喃和7mL水 的混合液中，60°C反應3h ;反應完畢，反應液濃縮，殘留物加入70mL冰水中，6M鹽酸調pH 為7,過濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體，即為2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸； (4)將66g 2-(十六烷氧羰基氨基）-5-甲基苯甲酸懸浮于330mL吡啶中，冰浴下，滴 加45mL氯甲酸乙酯，滴加完畢后，升至室溫反應3h ;反應完畢后，反應液倒入至700mL冰水 中，過濾，濾餅干燥至恒重，得灰色固體，即為西替利司他。
【文檔編號】C07D265/26GK104341370SQ201410556475
【公開日】2015年2月11日 申請日期:2014年11月11日 優先權日:2014年11月11日
【發明者】邢艷秋, 李運波, 楊冬霞, 齊玉威, 邵濤明, 婁艷華, 王發明, 馬媛媛 申請人:山東創新藥物研發有限公司