一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法
【專利摘要】本發明公開一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法。該方法是1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽或1-環丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽直接與哌嗪（或N-乙基哌嗪）反應，再經后處理制得相應的目標產物諾氟沙星（或環丙沙星或恩諾沙星）。本發明反應步驟短，操作方便，投資少，有利于工業化生產；減少一半以上哌嗪（或N-乙基哌嗪）的消耗；路易斯酸催化作用下反應溫度低，副產物少，收率高，成本低；避免了大量使用無機酸和無機堿，減少了污染。
【專利說明】一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物合成【技術領域】，涉及氟喹諾酮類藥物的合成方法，具體地說涉及 一種諾氟沙星、環丙沙星及恩諾沙星的制備方法。 技術背景
[0002] 喹諾酮是一類化學合成抗菌藥物，自問世以來一直發展迅速，由于其具有抗菌譜 廣、抗菌活性強、給藥方便、不良反應小、與其他抗生素無交叉耐藥性等優點而成為臨床聯 合用藥的首選。喹諾酮類藥物已成為當前人們競相研發的熱點，已有不少文獻報道了該類 藥物的合成方法，但普遍存在步驟較長、收率不高、三廢產生量較大等不足之處，因此人們 一直在為尋求操作更簡單、收率更高、工藝更環保的合成方法而不懈努力。下面結合諾氟沙 星、環丙沙星和恩諾沙星作簡要介紹。
[0003] 諾氟沙星（Norfloxacin)，又名氟哌酸，化學名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二 氫-7- (1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸，是第3代喹諾酮類抗菌藥物，具有廣譜抗菌作用，對大腸 桿菌、肺炎桿菌、產氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬、枸櫞酸桿菌屬及 沙雷氏菌屬等遙植樹菌科細菌具有強大的抗菌作用。諾氟沙星體外對多重耐藥菌亦具抗菌 活性。對青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。由于 諾氟沙星具有生物利用度高、組織滲透性好、與其他抗菌素無交叉耐藥性、副作用小及口服 吸收快等特點，臨床上被廣泛用于治療敏感菌所致泌尿系統、腸道、呼吸系統、外科、婦科、 五官科及皮膚科等感染性疾病。結構如下：
【權利要求】
1. 一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于該方法是在溶劑中，1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽I與哌嗪在一定溫度下發生取代反 應，再經后處理制得目標產物諾氟沙星，合成反應式如下：
式 I 所示 M' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
2. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽I與哌嗪的摩爾比為1:1?6 ;所 述的溶劑加入量為每克1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽I加 入溶劑2?20ml。
3. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的取代反應還可加 入催化劑路易斯酸，路易斯酸的加入量與1-乙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹 啉-3-羧酸鹽I的摩爾比為0.01?0.6:1。
4. 如權利要求3所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸為 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
5. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為醇類溶 劑。
6. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為乙醇、異 丙醇或異戊醇。
7. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的取代反應的反應 溫度為70?140°C ;反應時間為8?10小時。
8. 如權利要求1所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1,4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽I的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在縛酸劑的作用下經與N，N-二甲氨基丙烯酸酯反應后，與乙胺在有機溶劑中 進行胺交換反應制得中間體I -1，中間體I -1在無機堿的作用下經環合反應后得1-乙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽I，合成反應式如下：
式 I 所示 M' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs; 所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化銣、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸銫。
9. 如權利要求8所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯、縛酸劑、N，N-二甲氨基丙烯酸酯與乙胺的摩爾比為1 :1?1.5 :1?1.2 :0.8? 1. 2 ;無機堿與2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩爾比為1. 5?2. 5:1 ;有機溶劑的加入量為每 克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有機溶劑4?50ml。
10. 如權利要求8所述的一種諾氟沙星的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯為N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有機溶劑為二甲苯、甲苯或二甲基亞砜。
11. 一種環丙沙星的制備方法，其特征在于該方法是在溶劑中，1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II與哌嗪在一定溫度下發生取代反 應，再經后處理制得目標產物環丙沙星，合成反應式如下：
式 II 所示 M' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
12. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II與哌嗪的摩爾比為1:1?6 ;溶 劑的加入量為每克1-環丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II加入 溶劑2?20ml。
13. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的取代反應還可 加入催化劑路易斯酸，路易斯酸的加入量與1-環丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹 啉-3-羧酸鹽II的摩爾比為0. 01?0. 6:1。
14. 如權利要求13所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸為 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
15. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為醇類溶 劑。
16. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的溶劑為乙醇、 異丙醇或異戊醇。
17. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的取代反應溫度 為70?140°C ;反應時間為8?10小時。
18. 如權利要求11所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在縛酸劑的作用下經與N，N-二甲氨基丙烯酸酯反應后，與環丙胺在有機溶劑中 進行胺交換反應制得中間體II -1，中間體II -1在無機堿的作用下經環合反應后得1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II，合成反應式如下：
式 II 所示 Μ' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs ; 所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化銣、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸銫。
19. 如權利要求18所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的2, 4-二 氯-5-氟苯甲酰氯、縛酸劑、N，N-二甲氨基丙烯酸酯與環丙胺的摩爾比為1 :1?1. 5 :1? 1.2 :0.8?1.2 ;無機堿與2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩爾比為1.5?2.5:1 ;有機溶劑的 加入量為每克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有機溶劑4?50ml。
20. 如權利要求18所述的一種環丙沙星的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯為N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有機溶劑為二甲苯、甲苯或二甲基亞砜。
21. -種恩諾沙星的制備方法，其特征在于該方法是在溶劑中，1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II與N-乙基哌嗪在一定溫度下發 生取代反應，再經后處理制得目標產物恩諾沙星，合成反應式如下：
式 II 所示 M' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs。
22. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II與N-乙基哌嗪的摩爾比為1:1? 6 ;溶劑的加入量為每克1-環丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II 加入溶劑2?20ml。
23. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的取代反應還可 加入催化劑路易斯酸，路易斯酸的加入量與1-環丙基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹 啉-3-羧酸鹽II的摩爾比為0. 01?0. 6:1。
24. 如權利要求23所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的路易斯酸為 AlCl3、ZnCl2*SnCl4。
25. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述溶劑為醇類溶 劑。
26. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述溶劑為乙醇、異 丙醇或異戊醇。
27. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的反應溫度為 70?140°C ;反應時間為8?10小時。
28. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II的合成方法如下：2, 4-二氯-5-氟 苯甲酰氯在縛酸劑的作用下經與N，N-二甲氨基丙烯酸酯反應后，與環丙胺在有機溶劑中 進行胺交換反應制得中間體II -1，中間體II -1在無機堿的作用下經環合反應后得1-環丙 基-6-氟-7-氯-4-氧代-1，4-二氫-喹啉-3-羧酸鹽II，合成反應式如下：
式 II 所示 M' 為 Na、K、Li、Rb 或 Cs ; 所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銫、氫氧化銣、碳酸鈉、碳酸鉀 或碳酸銫。
29. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的2, 4-二 氯-5-氟苯甲酰氯、縛酸劑、N，N-二甲氨基丙烯酸酯與環丙胺的摩爾比為1 :1?1. 5 :1? 1.2 :0.8?1.2 ;無機堿與2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯的摩爾比為1.5?2.5:1 ;有機溶劑的 加入量為每克2, 4-二氯-5-氟苯甲酰氯加入有機溶劑4?50ml。
30. 如權利要求21所述的一種恩諾沙星的制備方法，其特征在于所述的縛酸劑為三正 丁胺或三乙胺，所述的N，N-二甲氨基丙烯酸酯為N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯或N-二甲氨基 丙烯酸甲酯，有機溶劑為二甲苯、甲苯或二甲基亞砜。
【文檔編號】C07D215/56GK104292159SQ201410532023
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年10月10日 優先權日:2014年10月10日
【發明者】吳政杰 申請人:浙江同豐醫藥化工有限公司