沃替西汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言涉及一種抗抑郁藥物中間體沃替西汀的制備新方法，包括2,4-二甲基苯硫酚與2-鹵素氯苯反應(yīng)得到中間體2-（2,4-二甲基苯基硫基）氯苯，該中間體再與哌嗪反應(yīng)得到沃替西汀。本發(fā)明中沃替西汀的總收率能夠達(dá)到68%～75%,該工藝具有起始原料廉價(jià)易得，工藝簡潔的優(yōu)點(diǎn)，符合大生產(chǎn)要求。
【專利說明】沃替西汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言涉及一種抗抑郁藥物中間體沃替西汀的制備 新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 沃替西汀，英文名為Vortioxetine，CAS登錄號：508233-74-7,是由美國武田制藥 公司與美國靈北制藥公司共同開發(fā)的用于治療重度抑郁癥成人患者的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下：
【權(quán)利要求】
1. 沃替西汀的制備方法，包括：步驟1) 2, 4-二甲基苯硫酚與2-鹵素氯苯通過縮合反 應(yīng)得到中間體2- (2, 4-二甲基苯基硫基)氯苯以及步驟2)中間體2- (2, 4-二甲基苯基硫 基）氯苯與哌嗪通過偶聯(lián)反應(yīng)得到沃替西汀。
2. 如權(quán)利要求1所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述步驟1)2, 4-二甲基苯硫 酚與2-鹵素氯苯的縮合反應(yīng)是在縮合催化劑為銅、溴化亞銅或碘化亞銅，溶劑為甲苯、二 甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，堿為叔丁醇鈉的惰性氣氛下加熱反應(yīng)10-20小時(shí)。
3. 如權(quán)利要求2所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述2, 4-二甲基苯硫酚與 2-鹵素氯苯的摩爾配比為1:1.0?1:2. 0。
4. 如權(quán)利要求2或3所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述2-鹵素氯苯為鄰二 氯苯、2-溴氯苯或2-碘氯苯。
5. 如權(quán)利要求4所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述叔丁醇鈉的用量為 2, 4-二甲基苯硫酚摩爾量的2?4倍。
6. 如權(quán)利要求2所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述縮合催化劑加入量為 2, 4-二甲基苯硫酚摩爾量的1%?10%。
7. 如權(quán)利要求1所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述步驟2)中間體 2- (2, 4-二甲基苯基硫基）氯苯與哌嗪的偶聯(lián)反應(yīng)是在偶聯(lián)催化劑為銅、溴化亞銅或碘化 亞銅，溶劑為甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜，堿為叔丁醇鈉的惰性氣氛下 回流反應(yīng)3-8小時(shí)；所述叔丁醇鈉的用量為中間體2- (2, 4-二甲基苯基硫基）氯苯摩爾量 的2?4倍。
8. 如權(quán)利要求7所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述中間體2- (2, 4-二甲基 苯基硫基）氯苯與哌嗪的投料摩爾比為1:1. 0?1:3. 0。
9. 如權(quán)利要求8所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述中間體2- (2, 4-二甲基 苯基硫基）氯苯與哌嗪的投料摩爾比為1:2. 0?1:2. 2。
10. 如權(quán)利要求7所述沃替西汀的制備方法，其特征在于，所述偶聯(lián)催化劑加入量為 2- (2, 4-二甲基苯基硫基）氯苯摩爾量的1%?10%。
【文檔編號】C07D295/096GK104356092SQ201410509736
【公開日】2015年2月18日 申請日期:2014年11月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月27日
【發(fā)明者】曹明成 申請人:合肥創(chuàng)新醫(yī)藥技術(shù)有限公司