Bcr-abl的小分子豆蔻酸酯抑制劑及其使用方法
【專利摘要】本申請提供了新型雜芳基化合物，其通過胺連接物與芳基連接。該化合物用于治療癌癥。
【專利說明】BCR-ABL的小分子豆蔻酸酯抑制劑及其使用方法
[0001] 本申請是申請日為2008年11月28日、申請號為200880123462. 5、發明名稱為 "BCR-ABL的小分子豆蘧酸酯抑制劑及其使用方法"的發明專利申請的分案申請。
[0002] 相關申請
[0003] 本申請要求于2008年11月28日提交的美國臨時申請61/004, 462的優先權。以 上申請的全部教導通過引用方式結合在本文中。
【背景技術】
[0004] 蛋白激酶代表蛋白質的大家族，其在調節眾多細胞過程和維持對于細胞功能的調 控中起重要作用。這些激酶包括受體酪氨酸激酶（例如血小板衍生的生長因子受體激酶 (PDGF-R))、干細胞因子受體激酶、c-Kit和非受體酪氨酸激酶（如融合激酶Bcr-abl)。
[0005] 已被廣泛研究的人類癌癥-慢性粒細胞白血病（CML)是由相互易位引起的，該相 互易位融合了染色體9上的Abl原癌基因和染色體22上稱為Bcr的基因。產生的融合蛋白 質Bcr-abl能夠通過增加有絲分裂促進活性、降低對細胞凋亡的敏感性以及改變CML祖細 胞的粘附和復位來轉化B細胞。STI-571 (Gleevec)為致癌Bcr-abl酪氨酸激酶的抑制劑， 并用于治療慢性粒細胞白血病（CML)。但是，處于CML急性發作期（blast crisis stage) 的一些患者由于Bcr-abl激酶中的突變對STI-571耐藥。
[0006] 本發明的新型化合物抑制一種或多種激酶，特別是野生型Bcr-abl和一個或多 個突變體形式的Bcr-abl。因此，本發明的新型化合物可用于治療激酶相關疾病，特別是 Bcr-abl激酶相關疾病。
【發明內容】
[0007] -方面，本發明提供了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：
【權利要求】
1. 式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物：
其中 Xi、X2或X3各自獨立地為NRpCRpC(O)、O或S; 各個R1獨立地選自H、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12 雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的CV6芳烷基、任選取代 的CV6雜芳烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、任選取代的（CH2) nC3_12芳基、任選取代的（CH2)nC3_12雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12環烷基、CV6鹵烷基、CV6氨 基烷基、鹵素、（CH2)nC(0)Rx、（CH2)nC(0)0Rx、（CH2)nC(O)NRxRx、-(CH2)nC(0)NRxRxS(0)2Rx、_C(0) Rx、-C⑶Rx、-C(NR)Rx、-SRx、-S(0)Rx、-S(0) 2RX、-ORx、-NRxRx、硝基、氰基或不存在； 每次出現的各個Rx獨立地為H、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、CV6鹵烷基、NHNHR2或 C(NH)NH2 ； R2為H或Cp6燒基； Y為H、OH、NH2 或CH3 ; m為1或2 ;和 各個η獨立地為0、1或2。
2. 如權利要求1所述的化合物，具有式II:
其中 R1選自Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任 選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的Cp6芳烷基、任選取代的CV6雜芳 烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、任選取代的（CH2)nC3_12芳基、 任選取代的（CH2)nC3_12 雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12 環烷基、（CH2)nC(0)Rx、（CH2)nC(0)0RX、 (CH2)nC(0)NRXRX、-C(0)Rx、-C⑶Rx、-C(NR)Rx、鹵素、C卜6 鹵烷基、-S(0)Rx 或-S(0) 2RX ; 每次出現的各個Rx獨立地為Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基或CV6鹵烷基；和 各個η獨立地為0、1或2。
3. 如權利要求2所述的化合物，選自以下： 2-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基氨基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基）乙醇； (1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-乙基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-乙磺酰基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-環己基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙醇； 2- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙酰胺； 3- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-丙酰胺； [1_(四氫呋喃-3-基甲基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； 3_二甲基氨基-2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-丙腈； (1-丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-叔丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-叔丁基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2,2,2_三氟乙基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-芐基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-苯乙基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(3-氟-4-三氟甲基芐基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； [1-(3-溴芐基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3-[4-(4_三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基甲基]-苯酚 (1-吡啶-3-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-4-基甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2- {2- [4- (4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-異吲哚-1， 3_ 二酮； [1-(2-氨基乙基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (4-三氟甲氧基苯基）-[1-(4-三氟甲基-吡啶-2-基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧 陡_4_基]-胺； [1-(2,3_二甲基苯基）-1Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2-氟苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2,4-二氯苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [1-(2-乙基苯基）-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (1-吡啶-2-基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3- [4-(4_三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-苯磺酰胺。
4.如權利要求1所述的化合物，具有式III: 其中
R1選自Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任 選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的Cp6芳烷基、任選取代的CV6雜芳 烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、任選取代的（CH2)nC3_12芳基、 任選取代的（CH2)nC3_12 雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12 環烷基、（CH2)nC(O)Rx、（CH2)nC(O) 0RX、 (CH2)nC(0)NRXRX、-C(0)Rx、-C⑶Rx、-C(NR)Rx、鹵素、C卜6 鹵烷基、-S(0)Rx 或-S(0) 2RX ; 每次出現的各個Rx獨立地為Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基或CV6鹵烷基；和 各個η獨立地為0、1或2。
5.如權利要求4所述的化合物，選自以下： 2-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基氨基）-2Η-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基）乙醇； (2-乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-環己基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-[4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙醇； 2- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基]-乙酰胺； [2_(四氫呋喃-3-基甲基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； (2-丁基-2H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2,2,2_三氟乙基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-芐基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-苯乙基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(3-氟-4-三氟甲基芐基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯 基）_胺； [2-(3-溴芐基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 3- [4-(4-三氟甲氧基苯基氨基）-吡唑并[3,4-d]嘧啶-2-基甲基]-苯酚； (2-吡啶-3-基甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (4-三氟甲氧基苯基）-[2- (4-三氟甲基-吡啶-2-基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧 陡_4_基]-胺； [2-(2, 3-二甲基苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2-氟苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2,4-二氯苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； [2-(2-乙基苯基）-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (2-吡啶-2-基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺。
6. 如權利要求1所述的化合物，具有式IV: 其中
各個R1獨立地選自H、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12 雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的CV6芳烷基、任選取 代的Cp6雜芳烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、任選取代的 (CH2)nC3_12芳基、任選取代的（CH2)nC3_12雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12環烷基、（CH2)nC(O) Rx、（CH2)nC(0)0Rx、（CH2)nC(0)NRxRx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(NR)Rx、鹵素、Ch鹵烷基、-S(O) Rx、-S(O)2Rx或不存在； 每次出現的各個Rx獨立地為Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基或CV6鹵烷基；和 各個η獨立地為0、1或2。
7. 如權利要求6所述的化合物，選自以下： (9-甲基-9Η-嘌呤-6-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； (7-甲基-7Η-嘌呤-6-基）-(4-三氟甲氧基苯基）-胺； 2-羥甲基-5-[6- (4-三氟甲氧基苯基氨基）-嘌呤-9-基]-四氫呋喃-3,4-二醇； [9-(2-嗎啉-4-基-乙基）-9Η-嘌呤-6-基]-(4-三氟甲氧基苯基）-胺。
8. 如權利要求1所述的化合物，具有式V: 其中
R1獨立地選自Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷 基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、-C(O) Rx、-ORx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、CV6 鹵烷基、Ch氨基烷基、（CH2)nC(O)Rx、（CH2)nC(O)ORx、 (CH2)nC(0)NRxRx 或-(CH2)nC(0)NRxRxS(0) 2RX ; 每次出現的各個Rx獨立地為Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、NHNHR2或C(NH)NH2 ; R/選自H、任選取代的CV6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、 任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取代的CV6芳烷基、任選取代的Cp6雜 芳烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、任選取代的（CH2)nC3_12芳 基、任選取代的（CH2)nC3_12雜芳基、任選取代的（CH2)nC3_12環烷基、（CH2)nC(O)Ry、（CH2)nC(O) 0Ry、（CH2)nC(0)NRyRy、-C(0)Ry、-C⑶Ry、-C(NR)Ry、鹵素、CV6 鹵烷基、-S(0)Ry 或-S(0) 2Ry ; 每次出現的Ry獨立地為Η、任選取代的CV6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基或Cp6鹵烷基； 各個η獨立地為0、1或2 ;和 R2為H或CV4燒基。
9. 如權利要求8所述的化合物，其中，R1獨立地選自Η、任選取代的Cp6烷基、任選取代 的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、 任選取代的（CH2)nC3_12雜環烷基、-C(0)Rx、_0Rx、-SRx、-NRxRx、硝基、氰基、C1^鹵烷基、C^6氨 基烷基、（CH2)nC(0)Rx、（CH2)nC(0)ORx、（CH2)nC(0)NRxRx 或-(CH2)nC(0)NRxRxS(0) 2RX ; 每次出現的各個Rx獨立地為H、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取 代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、NHNHR2或C(NH)NH2 ;和 R2為H或CV4燒基。
10. 如權利要求8所述的化合物，其中，R1 '選自H、任選取代的Cp6烷基、任選取代的C3_12 環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基、任選取 代的CV6芳烷基、任選取代的Cp6雜芳烷基、任選取代的Cp6鹵烷基、任選取代的（CH2)nC3_12 雜環烷基、任選取代的（CH2)nC3_12芳基、任選取代的（CH2)nC3_12雜芳基、任選取代的（CH2) nC3_12 環烷基、（CH2)nC(0)Ry、（CH2)nC(0) 0Ry、（CH2)nC(0)NRyRy、-C(0)Ry、-C(S)Ry、-C(NR)Ry、鹵 素、Cm鹵烷基、-S(0)Ry 或-S(0) 2Ry ; 每次出現的Ry獨立地為Η、任選取代的CV6烷基、任選取代的C3_12環烷基、任選取代的C3_12雜環烷基、任選取代的C3_12芳基、任選取代的C3_12雜芳基或Cp6鹵烷基。
【文檔編號】C07D487/04GK104311563SQ201410497500
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2008年11月28日 優先權日:2007年11月28日
【發明者】N·S·格雷, 張建明, B·奧克拉姆, 鄧賢明, 張在元, A·沃杰西喬維斯基 申請人:達那-法伯癌癥研究所