噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，1)在堿式氧化鐵/活性炭催化劑的催化下，2-(2-硝基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈和水合肼反應(yīng)，過(guò)濾，洗滌濾渣，合并洗滌液和濾液，得到包含2-(2-胺基苯胺基)-5-甲基噻吩-3-腈的混合液；2)酸化并加熱回流混合液，得到的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽。本發(fā)明的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，采用堿式氧化鐵/活性炭作催化劑，具有產(chǎn)品的制備成本低、產(chǎn)品的純度及反應(yīng)產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)生產(chǎn)。為提高以本發(fā)明所制備的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽為中間體的終極產(chǎn)品的商業(yè)化制備奠定了基礎(chǔ)。
【專利說(shuō)明】噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中間體合成領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及一種噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制 備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽是制備奧氮平的中間體。在公開的一些噻吩并-苯二 氮雜卓酸性鹽的制備方法中存在一些問(wèn)題。
[0003]US.Pat.No5, 229, 382 報(bào)道了 4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯二 氮雜卓鹽酸鹽的制備方法。即在酸性條件下將2-(2-硝基苯氨基）-5-甲基噻吩-3-腈用 氣化亞錫還原并環(huán)合得到4_氛基_2_甲基-IOH喔吩并[2, 3_b] [1，5]苯二氣雜卓鹽酸鹽。 由于在制備4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2,3_b] [1，5]苯二氮雜卓鹽酸鹽過(guò)程中使用了 氯化亞錫作為還原劑，氯化亞錫價(jià)格昂貴，不適于商業(yè)制造中應(yīng)用，而且未反應(yīng)的氯化亞錫 易與產(chǎn)物形成難以分離的絡(luò)合物，影響了 4-氨基-2-甲基-IOH噻吩并[2, 3-b] [1，5]苯二 氮雜卓鹽酸鹽的純度和制備成本，最終導(dǎo)致成品（如奧氮平）難以商業(yè)化制備。
[0004]CN200710041057. 6中亦涉及了噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，即 2-(2-硝基苯氨基）-5-甲基噻吩-3-腈先用鐵粉還原，然后過(guò)濾后在鹽酸溶液中加熱回流 環(huán)合得到4_氛基_2_甲基-IOH喔吩并[2, 3_b] [1，5]苯二氣雜卓鹽酸鹽。該方法米用大 量鐵粉作還原劑，需特制反應(yīng)設(shè)備，且產(chǎn)生大量對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重的鐵渣，故該方法也難以在 工業(yè)上推廣應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種所用試劑的價(jià)格相對(duì)低廉、污染小的噻吩并-苯二氮 雜卓酸性鹽的制備方法。
[0006] 一種噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，包括以下步驟：
【權(quán)利要求】
1. 一種噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
1) 在堿式氧化鐵/活性炭催化劑的催化下，化學(xué)式1所示的2- (2-硝基苯胺基）-5-甲 基噻吩-3-腈和水合肼反應(yīng)，得到包含化學(xué)式2所示的2-(2-胺基苯胺基）-5-甲基噻 吩_3_臆的混合液； 2) 酸化并加熱回流所述混合液，得到化學(xué)式3所示的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述 步驟1)中的2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈和水合肼的反應(yīng)過(guò)程具體為：將所述 2- (2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈、所述堿式氧化鐵/活性炭催化劑、乙醇和水?dāng)嚢杓?熱至70?80°C，0. 5?2小時(shí)內(nèi)滴加完所述水合肼，繼續(xù)反應(yīng)1?4小時(shí)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述 2-(2-硝基苯胺基）-5-甲基噻吩-3-腈和所述水合肼的摩爾比為I : 1?3。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述步 驟2)中，在所述混合液中加入鹽酸，加熱回流1?4小時(shí)，蒸除溶劑，冷卻結(jié)晶后過(guò)濾，濾餅 水洗滌至PH5?6,再經(jīng)丙酮洗滌后干燥即得。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述冷 卻結(jié)晶的溫度為-5?20°C，所述干燥溫度為60?100°C，所述干燥時(shí)間為1?6小時(shí)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1?5任一項(xiàng)所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征 在于，所述堿式氧化鐵/活性炭催化劑通過(guò)以下步驟制備： a) 將氯化鐵溶于水中，加入活性炭，在20?60°C下烘干，得到三氯化鐵/活性炭混合 物，所述氯化鐵、水及活性炭的質(zhì)量比為1 : 2?10 : 1?5 ; b) 將所述三氯化鐵/活性炭混合物加入到氨水中攪拌，反應(yīng)完成后，過(guò)濾，用水洗滌固 體至pH7?8,干燥固體，即得堿式氧化鐵/活性炭催化劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，在所述 步驟b)中，將所述活性炭加入氯化鐵溶液，浸漬0. 5?5小時(shí)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，在所述 步驟b)中，加入所述氨水于0?60°C攪拌反應(yīng)1?10小時(shí)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述氨 水的濃度為5?15%，所述氨水與所述活性炭的比例為1?10 : 1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的噻吩并-苯二氮雜卓酸性鹽的制備方法，其特征在于，所述 步驟b)中的水為0?40°C的水，所述干燥固體中，將固體在100?120°C下干燥3?5小 時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK104327095SQ201410489517
【公開日】2015年2月4日 申請(qǐng)日期:2014年9月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月23日
【發(fā)明者】謝向明, 楊貞?zhàn)? 尹文樂(lè), 蘇文政, 潘玉平, 段世輝 申請(qǐng)人:湖南省湘中制藥有限公司