一種阿奇沙坦中間體的晶型及其晶體的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種阿奇沙坦中間體化合物，具體涉及一種阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶體的制備方法。該晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數為：α＝95.459(11)°，β＝106.226(11)°，γ＝116.524(8)°，晶胞體積為本發明采用相對簡單的結晶方法，通過用單一溶劑重結晶，得到的中間體純度達到99％以上，以此繼續合成的阿奇沙坦提純過程大大簡化。
【專利說明】-種阿奇沙坦中間體的晶型及其晶體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥領域，具體涉及一種阿奇沙坦甲酯的晶型及其晶體的制備方法。
【背景技術】
[0002] 血管緊張素 II受體拮抗劑（ARBs)是國際最新推薦的抗高血壓藥物，其療效強，沒 有咳嗽副作用，作用時間長，患者耐受性好，并且應用劑量小，谷峰比值高。
[0003] 日本武田制藥公司（Takeda)研發的阿齊沙坦（azilsartan)是新一代選擇性ATI 亞型血管緊張素 II受體拮抗劑類抗高血壓藥，它與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI)類降 壓藥物相比，具有平穩降壓、不會引起干咳的優點，市場前景十分廣闊。
[0004] 由阿奇沙坦甲酯I水解制備阿奇沙坦是最常用的方法之一。但目前為止，未發現 阿奇沙坦中間體化合物I的晶型和晶體制備方法的報道。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一種阿奇沙坦中間體化合物I的晶型及其晶體的制備方法。 本發明通過溶劑緩慢揮發法得到阿奇沙坦中間體化合物I的晶體，通過重結晶得到其穩定 的晶型，其制備方法簡單，晶型穩定性高，得到的中間體純度達到99%以上，對制備高純度 的阿奇沙坦有顯著效果。
[0006] 本發明所述的阿奇沙坦中間體化合物I，其結構式為：
[0007]
【權利要求】
1. 一種阿奇沙坦中間體化合物I的晶型，其特征在于：所述的化合物的結構式為
所述晶型的X射線粉末衍射的反射角2 Θ在8. 059±0. 2 °，9. 819±0. 2 °， 10. 840±0. 2 °，13. 520±0. 2 °，15. 000±0. 2 °，15. 280±0. 2 °，16. 201±0. 2 °， 17. 121±0. 2 °，18. 221±0. 2 °，19. 619±0. 2 °，20. 420±0. 2 °，21. 100±0. 2 °， 21.520±0. 2 °，22. 679±0. 2 °，23. 139±0. 2 °，24. 521±0. 2 °，25. 061±0. 2 °， 26. 880±0. 2°處具有特征峰。
2. 如權利要求1所述的阿奇沙坦中間體化合物I的晶型的制備方法，其特征在于：所 述的制備方法為重結晶法，具體為，將阿奇沙坦中間體化合物I與無水乙醇以l:8-30g/mL 的比例混合,攪拌、加熱回流使阿奇沙坦中間體化合物I全部溶解，回流一段時間后,停止 加熱，自然冷卻至室溫，室溫下攪拌析晶，將析出的晶體過濾、洗滌、干燥，得到白色固體。
3. -種阿奇沙坦中間體化合物I的晶型，其特征在干：所沭的化合物的結構式為
所述晶型的X射線粉末衍射的反射角2 Θ在8. 079±0. 2 °，9. 819±0. 2 °， 10. 602±0. 2 °，10. 840±0. 2 °，13. 500±0. 2 °，14. 960±0. 2 °，15. 300±0. 2 °， 15. 661±0. 2 °，16. 220±0. 2 °，17. 121±0. 2 °，17. 820±0. 2 °，18. 201±0. 2 °， 19. 038±0. 2 °，19. 620±0. 2 °，20. 418±0. 2 °，21.099±0. 2 °，21.620±0. 2 °， 22. 660±0. 2 °，23. 139±0. 2 °，24. 520±0. 2 °，25. 040±0. 2 °，26. 881±0. 2 °， 27.381±0.2。，28.659±0.2。，29.639±0.2。，33.361±0.2。處具有特征峰。
4. 如權利要求3所述的阿奇沙坦中間體化合物I的晶型的制備方法，其特征在于：所 述的制備方法為重結晶法，具體為，將阿奇沙坦中間體化合物I與乙酸乙酯以l:8-30g/mL 的比例混合,攪拌、加熱回流使阿奇沙坦中間體化合物I全部溶解，回流一段時間后,停止 加熱，自然冷卻至室溫，室溫下攪拌析晶，將析出的晶體過濾、洗滌、干燥，得到白色固體。
5. -種阿奇沙坦中間體化合物I的晶體，其特征在于：所述的化合物的結構式為
所述的晶體為三斜晶系，空間群為P1，晶胞參數為， a = 13,662(5) A, b ￡= 14.928(6) A, c = 15.356(10) A, α = 95.459 (1 1) 。，β = 106. 226(11)°，γ = 116. 524(8)°，晶胞體積為2601(2} A3;晶胞的不對稱單位中包含兩 分子構象不同的化合物I和一分子乙酸乙酯溶劑，分子間通過N-H· ·· N鍵的作用連接 并堆積，兩個構象不同的阿奇沙坦中間體化合物I分子中苯并咪唑環與相鄰苯環間的二面 角分別為86. 1Γ和79. 59°，兩個相連苯環間的二面角分別為50. 79°和43.98°，5-氧 代-1，2, 4-噁二唑環與相連苯環間的二面角分別為58. 57°和59. 44°。
6. 如權利要求5所述的阿奇沙坦中間體化合物I的晶體的制備方法，其特征在于：所 述的制備方法為溶劑緩慢揮發法，先將阿奇沙坦中間體化合物I在乙酸乙酯中溶解，然后 在穩定的環境中，于10_40°C下讓晶體自然生長，得到晶體。
7. 如權利要求6所述的阿奇沙坦中間體化合物I的晶體的制備方法，其特征在于：所 述制備方法的具體步驟為， 在50mL燒杯中，加入50mg阿奇沙坦中間體化合物I，加入IOmL乙酸乙酯，加熱使阿奇 沙坦中間體化合物I全部溶解，停止加熱冷卻至室溫，再補加乙酸乙酯至IOmL處，將所述的 燒瓶用保鮮膜封口，留小孔可緩慢透過溶劑，放置于20°C下靜置讓晶體自然生長3天，得到 晶體。
【文檔編號】C07D413/10GK104230910SQ201410472625
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年9月16日 優先權日:2014年9月16日
【發明者】李正義, 劉蓉, 劉大偉, 錢紀生, 陳亮, 孫小強 申請人:常州大學