一種鹽酸胺碘酮的合成方法

一種鹽酸胺碘酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種類抗心律藥物鹽酸胺碘酮的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。該方法以水楊醛為起始原料，在催化劑的作用下，依次與2-鹵代己酸烴基酯、對甲氧基苯甲酰氯、碘和2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽反應(yīng)，逐步得到2-丁基苯并呋喃、2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；?苯并呋喃、2-丁基-3-(3,5-二碘-4-羥基苯甲?；?苯并呋喃和(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽，即鹽酸胺碘酮。本發(fā)明的合成方法，工藝簡單，操作方便，安全性能好，收率高。
【專利說明】一種鹽酸胺碘酮的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸胺碘酮的合成方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸胺鵬麗（Amiodaronehydrochloride)，化學(xué)名（2_ 丁基_3_苯并咲喃基） [4-[2-(二乙氨基）乙氧基]-3, 5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽，于1984年首先在意大利上市， 臨床主要用于治療心律失常，以鹽酸胺碘酮顆粒和鹽酸胺碘酮注射液最為常用，也是目前 臨床應(yīng)用最多、最為廣泛的抗心律失常藥物。
[0003] 鹽酸胺碘酮屬第ΠΙ類抗心律失常藥物，同時(shí)兼具第I、ΙΙ、Γ/類抗心律失常藥物的 電生理作用，可直接作用于細(xì)胞膜效應(yīng)和抗腎上腺素能效應(yīng)，能顯著降低房室傳導(dǎo)和延長 心房肌、心室肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)的動作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，對嚴(yán)重和致命性的心律失常的 療效十分顯著。21世紀(jì)以來，社會競爭愈加激烈，生活節(jié)奏不斷提升，人們所面臨的壓力也 越來越大，直接導(dǎo)致了心血管疾病的患者大幅攀升，對該類藥物的需求量也日益增加。基于 穩(wěn)定的療效和較低的副作用，鹽酸胺碘酮的市場份額必將不斷擴(kuò)大。傳統(tǒng)的合成方法如圖 1〇
[0004] 該合成方法已發(fā)展成熟，并已用于工業(yè)化生產(chǎn)，但其反應(yīng)路線太長，步驟復(fù)雜，直 接導(dǎo)致收率較低，成本較高；同時(shí)，二氯亞砜等原料的使用會產(chǎn)生較多工業(yè)三廢，污染環(huán)境， 不符合綠色工業(yè)化生產(chǎn)的要求。因此，努力探究一種工藝簡單、成本低、收率高的環(huán)境友好 型合成路線十分必要，具有重要的經(jīng)濟(jì)意義和現(xiàn)實(shí)意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種路線簡單、成本低、收率高的鹽酸胺碘酮的合成方法。
[0006] 本發(fā)明的鹽酸胺碘酮的具體合成方法，包括以下步驟： (1)在催化劑及助催化劑的作用下，水楊醛與2-鹵代己酸烴基酯在非質(zhì)子溶劑中發(fā) 生縮合反應(yīng)，繼而在有機(jī)堿的作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成化合物II2-丁基苯并呋喃；其中， 水楊醛與2-鹵代己酸烴基酯的摩爾比為1:1. 1?1. 5,反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng) 時(shí)間4?15h。
[0007] (2)在不同催化劑及助催化劑的作用下，化合物II2-丁基苯并呋喃與對甲氧基 苯甲酰氯在非質(zhì)子溶劑中依次發(fā)生付克酰基化反應(yīng)和脫甲基反應(yīng)，生成化合物ΠΙ2-丁 基-3-(4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽?；其中2-丁基苯并呋喃與對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比 為I:I. 1?1. 4,反應(yīng)溫度為0°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間5?20h。
[0008] (3)在催化劑的作用下，化合物ΠΙ2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽c碘 在質(zhì)子溶劑中發(fā)生鹵代反應(yīng)，生成化合物IV2-丁基-3-(3, 5-二碘-4-羥基苯甲?；┍?并呋喃；其中2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰基）苯并呋喃與碘的摩爾比為1:2 ~ 2. 5,反應(yīng)溫 度為室溫至回流，反應(yīng)時(shí)間3 ~ 15h。
[0009] (4)在催化劑作用下，化合物TV2-丁基-3-(3, 5-二碘-4-羥基苯甲?；┍?并呋喃與2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽在非質(zhì)子溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物I(2- 丁 基-3-苯并呋喃基）[4-[2-(二乙氨基）乙氧基]-3, 5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽，即鹽酸胺 碘酮；其中2- 丁基-3- (3, 5-二碘-4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽c2-二乙氨基氯乙烷鹽酸 鹽的摩爾比為1:1?1.5,反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間4?15h。
[0010] 步驟（1)的縮合反應(yīng)中所用催化劑為吡陡、叔胺、碳酸鹽等縛酸劑，助催化劑為 四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨等季銨鹽，其中 尤以碳酸鉀/碳酸銫-甲基三辛基氯化銨的催化效果最佳；環(huán)合反應(yīng)中所用有機(jī)堿為醇的 堿金屬鹽類，包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇鈉以及甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔 丁醇鉀等，其中以甲醇鈉的催化效果最佳；2-鹵代己酸烴基酯為2-溴己酸烷基酯、2-氯己 酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯；所用非質(zhì)子溶劑為苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、 三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν'N-二甲基甲酰胺等的一種或幾種。
[0011] 步驟（2)的付克酰基化反應(yīng)中所用催化劑為氯化鋅、氯化錫、氟化硼、三氯化鐵、 三氯化鋁、三溴化鋁、三氯化硼和三溴化硼等路易斯酸，助催化劑為二甲胺鹽酸鹽、N-亞硝 基二甲胺，其中以氯化鋅/三氯化鐵-N-亞硝基二甲胺的催化效果最佳；脫甲基反應(yīng)中所用 催化劑為路易斯酸，其中以酸性較強(qiáng)的三氯化鋁的催化效果最佳；所用非質(zhì)子溶劑為苯、甲 苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν'Ν-二甲基甲 酰胺等的一種或幾種。
[0012] 步驟（3)的鹵代反應(yīng)中所用催化劑為氯化鋅、氯化錫、氟化硼、三氯化鐵、三氯化 鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸和碳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等 縛酸劑，其中以縛酸劑碳酸鉀和碳酸銫的催化效果最佳；所用質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、異丙 醇、正丁醇、叔丁醇等醇類溶劑一種或幾種。
[0013] 步驟⑷的縮合反應(yīng)中所用催化劑為碳酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等 縛酸劑，其中以碳酸鉀的催化效果最佳；所用非質(zhì)子溶劑為苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二 氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν'N-二甲基甲酰胺等的一種或幾種。
[0014] 合成路線如圖2。
[0015] 采用本發(fā)明的合成方法，一方面通過減少有毒有害原料的使用，增加了其安全可 控性，同時(shí)，也減輕了對環(huán)境的壓力；另一方面，通過調(diào)整反應(yīng)物料的摩爾配比，增加必要的 助催化劑，有效提高了轉(zhuǎn)化率，進(jìn)而使得中間體及目標(biāo)產(chǎn)物的收率得以提升，其總收率可達(dá) 50%以上；而且，高效液相色譜法分析其純度也達(dá)到了 99%以上，可以實(shí)現(xiàn)高效、經(jīng)濟(jì)的合成 鹽酸胺碘酮化合物。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0016] 圖1傳統(tǒng)的鹽酸胺碘酮合成線路圖。
[0017] 圖2本發(fā)明的鹽酸胺碘酮合成線路圖。

【具體實(shí)施方式】
[0018] 以下結(jié)合具體實(shí)例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。基于本發(fā)明的內(nèi)容，通過多種形式的修改、 替換和變更而得到的合成路線，均屬于本發(fā)明的范疇。
[0019] 實(shí)施例I 向1000ml反應(yīng)瓶中加入乙酸乙酯200g和水楊醛70g，攪拌均勻后，開始緩慢加入 2-溴己酸甲酯140g，加畢，再依次加入碳酸銫15g和甲基三辛基氯化銨5g，然后緩慢 升溫至80°C，保溫反應(yīng)8h;反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸去乙酸乙酯，蒸畢，加入甲苯250g，控溫至 20°C，繼續(xù)加入甲醇鈉25g，加熱至回流，保溫反應(yīng)5h;反應(yīng)結(jié)束，加入稀鹽酸，調(diào)至pH為 7,靜置，分去水相；繼續(xù)加水60g萃取兩次，棄去水相，有機(jī)相減壓蒸餾，除去甲苯，收集 135°C餾分，得淡黃色透明液體91. 2g，即為2- 丁基苯并呋喃，收率為91. 3%。
[0020] 實(shí)施例2 向1000ml反應(yīng)瓶中加入甲苯400g和2-丁基苯并呋喃60g，加熱至回流，保溫脫水 4h;脫水結(jié)束，降溫至15°C，加入對甲氧基苯甲酰氯70g、氯化鋅40g、N-亞硝基二甲胺 10g，緩慢升溫至80°C，保溫反應(yīng)10h;反應(yīng)結(jié)束，加入稀鹽酸，調(diào)至pH為1?2,繼續(xù)保溫 攪拌2h，靜置，棄去水相；繼續(xù)加水75g萃取兩次，棄去水相，有機(jī)相加熱至回流，保溫脫 水4h;脫水結(jié)束，降溫至KTC，加入三氯化鋁45g，緩慢升溫至75°C，保溫反應(yīng)8h;反應(yīng) 結(jié)束,加入飽和碳酸氫鈉水溶液,調(diào)至pH為7,靜置,棄去水相；加飽和食鹽水60g萃取三 次，棄去水相，有機(jī)相減壓蒸餾，蒸至有固體析出，降溫至(TC，保溫?cái)嚢杞Y(jié)晶4h，抽濾，濕品 于80°C條件下真空干燥8h，得類白色結(jié)晶性粉末86.8g，即為2-丁基-3-(4-羥基苯甲酰 基）苯并呋喃，收率為85. 6%。
[0021] 實(shí)施例3 向1000ml反應(yīng)瓶中加入95%乙醇400g和2- 丁基-3- (4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽?60g，緩慢升溫至50°C，攪拌至完全溶解，加入碳酸鉀50g和碘110g，加熱至回流，保溫反 應(yīng)6h;反應(yīng)結(jié)束，減壓蒸餾至無液體流出，加入甲苯300g，加熱至80°C，保溫?cái)嚢柚镣耆?溶解，加水100g萃取三次，棄去水相，有機(jī)相減壓蒸餾，蒸至有固體析出，降溫至〇°C，保溫 攪拌結(jié)晶4h，抽濾，濕品于80°C條件下真空干燥8h，得類白色結(jié)晶性粉末102.8g，即為 2- 丁基-3-(3, 5-二碘-4-羥基苯甲酰基）苯并呋喃，收率為92. 4%。
[0022] 實(shí)施例4 向1000ml反應(yīng)瓶中加入甲苯300g和碘代物85g，緩慢升溫至60°C，保溫?cái)嚢柚镣?全溶解，繼續(xù)加入2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽35g、碳酸鉀40g和水60g，繼續(xù)加熱升溫至 回流,保溫反應(yīng)8h;反應(yīng)結(jié)束，靜置，棄去水相；加水60g萃取三次，棄去水相，有機(jī)相加入 活性炭4g，加熱升溫至回流，保溫脫色30min;脫色結(jié)束，抽濾，濾液減壓蒸餾，蒸至有固 體析出，降溫至(TC，保溫?cái)嚢杞Y(jié)晶4h，抽濾，濕品于80°C條件下真空干燥8h，得白色結(jié)晶 性粉末99. 7g，即為（2-丁基_3_苯并呋喃基）[4-[2-(二乙氨基）乙氧基]-3, 5-二碘苯 基]甲酮鹽酸鹽，即目標(biāo)產(chǎn)物鹽酸胺碘酮，收率為94. 0%。
【權(quán)利要求】
1. 一種鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化劑及助催化劑的作用下，水楊醛與 2-鹵代己酸烴基酯在非質(zhì)子溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，繼而在有機(jī)堿的作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)， 生成化合物II 2-丁基苯并呋喃；其中，水楊醛與2-鹵代己酸烴基酯的摩爾比為1:1. 1 ~ 1.5,反應(yīng)溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間4?15 h。
2. -種鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是在不同催化劑及助催化劑的作用下，化合物 II 2- 丁基苯并呋喃與對甲氧基苯甲酰氯在非質(zhì)子溶劑中依次發(fā)生付克?；磻?yīng)和脫甲 基反應(yīng)，生成化合物III 2- 丁基-3-(4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽?；其中2- 丁基苯并呋喃與 對甲氧基苯甲酰氯的摩爾比為1:1.1?1.4,反應(yīng)溫度為0°C至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間5?20 h〇
3. -種鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化劑的作用下，化合物III 2-丁 基-3-(4-羥基苯甲酰基）苯并呋喃與碘在質(zhì)子溶劑中發(fā)生鹵代反應(yīng)，生成化合物IV 2-丁 基-3-(3, 5-二碘-4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽?；其中2-丁基-3-(4-羥基苯甲?；┍讲?呋喃與碘的摩爾比為1:2?2. 5,反應(yīng)溫度為室溫至回流，反應(yīng)時(shí)間3?15 h。
4. 一種鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是在催化劑作用下，化合物IV 2-丁 基-3-(3, 5-二碘-4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽c2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽在非質(zhì)子 溶劑中發(fā)生縮合反應(yīng)，生成化合物I (2-丁基-3-苯并呋喃基）[4-[2-(二乙氨基）乙 氧基]-3, 5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽，即鹽酸胺碘酮，見下式；其中2- 丁基-3-(3, 5-二 碘-4-羥基苯甲?；┍讲⑦秽c2-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽的摩爾比為1:1?1.5,反應(yīng) 溫度為室溫至回流溫度，反應(yīng)時(shí)間4?15 h。
5. 根據(jù)權(quán)利1所述的鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是縮合反應(yīng)中所用催化劑為吡 啶、叔胺、碳酸鹽等縛酸劑，助催化劑為四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、十六烷基三甲基溴化 銨、甲基三辛基氯化銨等季銨鹽，其中尤以碳酸鉀/碳酸銫-甲基三辛基氯化銨的催化效果 最佳；環(huán)合反應(yīng)中所用有機(jī)堿為醇的堿金屬鹽類，包括甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉或叔丁醇 鈉以及甲醇鉀、乙醇鉀、異丙醇鉀或叔丁醇鉀等，其中以甲醇鈉的催化效果最佳；2-鹵代己 酸烴基酯為2-溴己酸烷基酯、2-氯己酸烷基酯或2-碘己酸烷基酯。
6. 根據(jù)權(quán)利2所述的鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是付克?；磻?yīng)中所用催化劑 為氯化鋅、氯化錫、氟化硼、三氯化鐵、三氯化鋁、三溴化鋁、三氯化硼和三溴化硼等路易斯 酸，助催化劑為二甲胺鹽酸鹽、N-亞硝基二甲胺，其中以氯化鋅/三氯化鐵-N-亞硝基二甲 胺的催化效果最佳；脫甲基反應(yīng)中所用催化劑為路易斯酸，其中以酸性較強(qiáng)的三氯化鋁的 催化效果最佳。
7. 根據(jù)權(quán)利3所述的鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是鹵代反應(yīng)中所用催化劑氯化 鋅、氯化錫、氟化硼、三氯化鐵、三氯化鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等路易斯酸和碳酸 鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等縛酸劑，其中以縛酸劑碳酸鉀和碳酸銫的催化效果最 佳。
8. 根據(jù)權(quán)利4所述的鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是縮合反應(yīng)中所用催化劑為碳酸 鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等縛酸劑，其中以碳酸鉀的催化效果最佳。
9. 根據(jù)權(quán)利1-4所述的鹽酸胺碘酮的合成方法，其特征是反應(yīng)中所用的非質(zhì)子溶劑為 苯、甲苯、氯苯、硝基苯、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、乙酸乙酯、Ν' N-二 甲基甲酰胺等的一種或幾種；所用的質(zhì)子溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇類 溶劑一種或幾種。
【文檔編號】C07D307/80GK104262304SQ201410463582
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月12日
【發(fā)明者】楊俊 , 段振曉, 崔慶, 張俊麗, 孫方杰 申請人:楊俊