一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法
【專利摘要】本發明涉及一種咖啡酸苯乙酯的制備方法。其特征在于它包括如下步驟：1)反應原料的投放：將咖啡酸、苯乙醇、反應溶劑、分子篩加入反應釜中，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；其中，咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:1-1:20，咖啡酸與反應溶劑的質量比為1:1-1:20，分子篩的加入量為50-80g/L；2)微波輔助酯交換反應：除氧后的預混物中加入抗氧化劑100-200ppm，控溫在120-140℃，微波輔助常壓下攪拌反應5-20min，停止微波加熱，自然冷卻至40℃；3)產物的后處理，即得到咖啡酸苯乙酯。本方法具有反應迅速，操作簡單，反應條件溫和的特點，能夠有效提高原料利用率，制備的產品咖啡酸苯乙酯純度和產率均很高。
【專利說明】一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種咖啡酸苯乙酯的制備方法，具體涉及一種以離子液體為溶劑和催化劑，微波輔助作用下快速、高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，屬于天然產物分子修飾與脂質深加工領域。
【背景技術】
[0002]咖啡酸苯乙酯(CAPE)，化學名為3-(3’、4’_ 二羥基苯基)-2_丙烯酸苯乙醇酯，是蜂膠中的主要有效成分，具有抗氧化、抗病毒、抑制DNA、誘導細胞凋亡、抗菌、消炎、抗動脈硬化及提高免疫力等多種藥理活性，在抗腫瘤、抗氧化、抗炎癥、免疫調節等方面表現出獨特的生理藥理作用。其中抗腫瘤活性最為顯著，備受關注，是目前新藥研發的熱點化合物。據報道，咖啡酸苯乙酯在國外作為抗腫瘤藥物已經進入III期臨床。
[0003]咖啡酸苯乙酯主要從蜂膠、紅景天等天然原料中提取，然而蜂膠等天然資源有限，且存在提取與純化工藝繁瑣、成本高，難以實現規模化生產等問題，因此人工合成咖啡酸苯乙酯的方法引起了許多專家學者的關注。人工合成法主要有生物合成法和化學合成法，生物合成法具有反應條件溫度低、副反應少以及對環境友好等優點，但存在反應時間長，反應底物咖啡酸和苯乙醇的反應最適摩爾比低，溶劑消耗大，脂肪酶使用量大，工業化效率低；化學合成法具有反應速度快，轉化率高等優點，是工業化的常用方法，但是存在反應溫度高，反應產率較低，副反應多，能耗高及污染環境等問題，困擾了咖啡酸苯乙酯規模化制備的發展。目前，國內外關于咖啡酸苯乙酯的合成報道較多，專利201110302227.8公開了離子液體中咖啡酸的酶促合成方法，該反應時間較長，為10_150h ;專利201310066925.1公開了離子液體中咖啡酸烷基酯通過轉酯化酶促合成咖啡酸苯乙酯的方法，其中反應時間較長(10-72h)，酶、苯乙醇以及離子液體的用量都極大；專利201310391913.6中公開了一種絡合萃取劑/離子液體體系中酶促合成咖啡酸苯乙酯的方法，該方法操作較為復雜，且苯乙醇用量較大。
[0004]微波作為電磁波在強化反應方面具有很多優勢:反應溶劑吸收微波能量，形成底物、產物共溶體系，促進分子之間的傳質；與傳統加熱相比，反應過程中微波處理的脂肪酶穩定性更強，即微波處理可以顯著提高酶的穩定性。酶通常是電偶極子，在微波電場中電偶極子會產生強烈振動，分子之間增大了相互碰撞，從而在脂肪酶微環境中產生較多的熱量，提高反應的速率。將微波強化應用于咖啡酸苯乙酯的酯化反應中可有效提高咖啡酸溶解度，縮短酯化反應時間，提高轉化率和得率。關于咖啡酸苯乙酯的合成報道中涉及以微波作物強化手段進行咖啡酸苯乙酯酶促合成的研究報道極少，專利201210209415.0中公開了一種在質子性有機溶劑中將3，4- 二羥基苯甲醛和乙酸苯乙酯在有機堿催化下通過微波輻射合成咖啡酸苯乙酯的方法，該法催化劑和溶劑均為有機物，不利于綠色環保。在微波輔助條件下離子液體同時作為催化劑和溶劑，快速、高效合成咖啡酸苯乙酯的研究尚無報道。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，本方法具有反應迅速，操作簡單，反應條件溫和的特點，能夠有效提高原料利用率，制備的產品咖啡酸苯乙酯純度和產率均很高。
[0006]為實現上述目的，本發明所采取的技術方案如下:一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于它包括如下步驟:
[0007]1)原料的預處理:反應溶劑(離子液體)、咖啡酸分別在60°C-80°C真空干燥8-12h，水分含量控制在1被％以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt%以下；
[0008]2)反應原料的投放:將咖啡酸、苯乙醇、反應溶劑、分子篩加入反應釜中，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；其中，咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:1-1:20，咖啡酸與反應溶劑的質量比為1:1-1:20，分子篩的加入量為50-80g/L(每升反應溶劑中加入50-80g分子篩)；
[0009]3)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑100-200ppm，控溫在120-140°C，微波輔助常壓下攪拌反應5-20min，停止微波加熱，自然冷卻至40°C ；
[0010]4)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，得到產物；采用萃取劑(萃取劑與產物的體積比為1:1)萃取3次可將產物咖啡酸苯乙酯從反應溶劑(離子液體)中完全萃取出來，減壓旋蒸除去萃取劑，即得到咖啡酸苯乙酯。
[0011]按上述方案，步驟(1)中所述的反應溶劑(即酯化的反應溶劑)為[Bmim] [Tf2N]、[Emim]PF6、[Bmim]PF6> [0mim]PF6、[Bmim] [HSOj、[Bmim] CF3S03 等一種或任意二種以上(含任意二種)離子液體按任意配比的混合物。
[0012]按上述方案，步驟(3)中所述的微波輔助方法中微波功率為100-300W，對應的總處理時間為5min-20min，每次微波處理周期為l_6min，兩次微波處理之間的間隔時間為lmin-3min，反應溫度保持在120_140°C。
[0013]按上述方案，步驟(3)中所述的抗氧化劑為天然維生素E、脂溶性茶多酚、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、特丁基對苯二酚(TBHQ)等脂溶性抗氧化劑中的一種；優選脂溶性茶多酚，加入量為100-200ppm。
[0014]按上述方案，步驟(4)中產物的后處理過程中所述的萃取劑可以是叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙酯等一種或二種以上按任意配比的混合物。
[0015]按上述方案，經過步驟(4)萃取處理后的反應溶劑(離子液體)再通過減壓蒸餾后可以循環利用。
[0016]本發明中將微波輔助引入咖啡酸苯乙酯的合成反應中，采用離子液體同時作為催化劑和反應溶劑，提供了一種微波輔助制備咖啡酸苯乙酯的方法。本發明通過微波輔助酯化的方法，可以極大提高咖啡酸苯乙酯酶促轉化的速率與轉化率。本方法具有反應條件溫和，反應速度快，產品得率高，且綠色環保等特點，解決了傳統方法制備咖啡酸苯乙酯方法存在的速率低，產率低、產量低等瓶頸難題，可以用于咖啡酸苯乙酯的安全、清潔、高效和規模化制備。
[0017]本發明的有益結果是:
[0018]1.相較于傳統的咖啡酸苯乙酯制備方法，本發明中微波輔助反應具有在常壓下進行，設備簡單，操作簡便，反應時間短，效率高等優點，反應總收率大于80% (可在10分鐘內轉化率即可達到90%以)上；
[0019]2.相較于傳統的咖啡酸苯乙酯制備方法，本發明中微波輔助反應中原料咖啡酸濃度提高了數十倍，可大幅度提高單次反應的產量；咖啡酸與苯乙醇摩爾比大幅減小，可明顯提高原料(苯乙醇)的利用率，并減少后續純化步驟。
[0020]3.本發明中提供的方法利用微波輔助酯化反應，采用被譽為“21世紀清潔綠色工業中最理想的反應介質”的離子液體同時作為反應溶劑和催化劑，整個反應具有綠色環保，產物分離方便，溶劑可回收循環利用等特點。
【具體實施方式】
[0021]為了更好地理解本發明，下面結合實施例進一步闡明本發明的內容，但本發明的內容不僅僅局限于下面的實施例。
[0022]微波輔助制備的咖啡酸苯乙酯主要通過高效液相色譜法檢測，檢測條件如下:色譜柱為RP-C18柱(5 μ m，250mmX 4.6mm)，柱溫為30°C，流動相為乙腈(A)和水(含有0.5%的冰醋酸，B)，采取梯度洗脫的方法，即70% (v/v)B保持7min后，B降至30% (v/v)保持llmin，隨后B再次提高至70% (v/v)保持7min后停止。流動相的流速為lmL/min，進樣量為20 μ L，檢測波長為325nm。
[0023]實施例1:
[0024]一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步驟:
[0025](I)原料的預處理:反應溶劑[Bmim] [PF6]、咖啡酸分別在60°C真空干燥8h，水分含量分別控制在lwt%以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt%以下；
[0026](2)反應原料的投放(咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:1):將72g咖啡酸、49g苯乙醇、72g[Bmim] [PF6]和4.8g分子篩加入反應釜中(分子篩的加入量為50g/L，每升反應溶劑中加入50g分子篩)，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；
[0027](3)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑L-抗壞血酸棕櫚酸酯lOOppm，控溫在120°C，微波輔助常壓下攪拌反應5min (微波功率為100W，總處理時間為5min,處理周期為2min,共處理2次，間隔時間為Imin),微波加熱，自然冷卻至40°C ；
[0028](4)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，采用萃取劑叔戊醇(與產物體積比1:1)，可將產物咖啡酸苯乙酯從離子液體中萃取出來，重復萃取3次，減壓旋蒸除去叔戊醇，得到咖啡酸苯乙酯純品純度達95% (質量)以上，反應總收率大于90%。
[0029]實施例2:
[0030]一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步驟:
[0031](I)原料的預處理:反應溶劑[Bmim] [Tf2N]和咖啡酸分別在70°C下真空干燥12h，水分含量分別控制在lwt%以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt%以下；
[0032](2)反應原料的投放(咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:10):將36g咖啡酸、245g苯乙醇、360g[Bmim] [Tf2N]和28.6g分子篩加入反應釜中(此時，分子篩的加入量為60g/L，每升反應溶劑中加入60g分子篩)，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；
[0033](3)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑天然維生素E150ppm，控溫在130°C，微波輔助常壓下攪拌反應9 min (微波功率為200W，總處理時間為9min，處理周期為lmin,共處理5次，間隔時間為lmin),停止微波加熱，自然冷卻至40°C ；
[0034](4)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，采用萃取劑乙酸乙酯(與產物體積比1:1)可將產物咖啡酸苯乙酯從離子液體中萃取出來，重復萃取3次，減壓旋蒸除去乙酸乙酯，得到咖啡酸苯乙酯純品純度達97% (質量)以上，反應總收率大于95%。
[0035]實施例3:
[0036]一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步驟:
[0037](1)原料的預處理:反應溶劑[Emim]PF6在80°C下真空干燥12h ;咖啡酸80°C真空干燥12h，水分含量控制在lwt%以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt% 以下；
[0038](2)反應原料的投放(咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:20):將14.4g咖啡酸、195.5g苯乙醇、2888^111加]?^和30.5g分子篩(此時，分子篩的加入量為80g/L，每升反應溶劑中加入80g分子篩)加入反應釜中，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；
[0039](3)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑脂溶性茶多酚200ppm，控溫在140°C，微波輔助常壓下攪拌反應20 min (微波功率為300W，總處理時間為20min,處理周期為2min,共處理7次，間隔時間為lmin),停止微波加熱，自然冷卻至40°C ；
[0040](4)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，采用萃取劑叔丁醇(與產物體積比1:1)可將產物咖啡酸苯乙酯從離子液體中萃取出來，重復萃取3次，減壓旋蒸除去叔丁醇，得到咖啡酸苯乙酯純品，純度達98% (質量)以上，反應總收率大于94%。
[0041]實施例4:
[0042]一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，它包括如下步驟:
[0043](1)原料的預處理:反應溶劑(即回收的離子液體-[Bmim] [PF6])在70°C下真空干燥8h ;咖啡酸80°C真空干燥12h，水分含量控制在lwt%以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt%以下；
[0044](2)反應原料的投放:將72g咖啡酸、49g苯乙醇和4.8g分子篩(分子篩的加入量為50g/L，每升反應溶劑中加入4.8g分子篩)加入反應釜中，再將實施例1的步驟(4)中經萃取處理后的離子液體[Bmim] [PF6]72g(水分含量控制在lwt%以下)循環利用投入到反應釜中，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；
[0045](3)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑L-抗壞血酸棕櫚酸酯200ppm，控溫在120°C，微波輔助常壓下攪拌反應5min (微波功率為100W，總處理時間為5min，處理周期為2min，共處理2次，間隔時間為lmin)，停止微波加熱，自然冷卻至40°C ；
[0046](4)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，采用萃取劑叔戊醇(與產物體積比1:1)可將產物咖啡酸苯乙酯從離子液體中萃取出來，重復萃取3次，減壓旋蒸除去叔戊醇，得到咖啡酸苯乙酯純品，純度達92% (質量)以上，反應總收率大于88%。
[0047]實施例5:
[0048]與實施例1基本相同，不同之處在于步驟(I)中:反應溶劑[Bmim] [PF6]由[Omim][PF6]替代；步驟(4)中:萃取劑叔戊醇由叔丁醇代替；得到的咖啡酸苯乙酯純品純度達96% (質量)以上,反應總收率大于88%。
[0049]實施例6:
[0050]與實施例1基本相同，不同之處在于步驟(I)中:反應溶劑[Bmim] [PF6]由[Emim]PF6替代；步驟(3)中:微波功率為300w，抗氧化劑由特丁基對苯二酚(TBHQ)代替；得到的咖啡酸苯乙酯純品純度達92% (質量)以上,反應總收率大于84%。
[0051]實施例7:
[0052]與實施例1基本相同，不同之處在于步驟(I)中:反應溶劑[Bmim] [PF6]由[Bmim][HSO4]替代；微波功率為200w ;步驟(4)中:萃取劑叔戊醇由叔丁醇和叔戊醇，或者叔丁醇和乙酸乙酯按任意配比的混合物代替；得到的咖啡酸苯乙酯純品純度達91% (質量)以上，反應總收率大于83%。
[0053]實施例8:
[0054]與實施例1基本相同，不同之處在于步驟(I)中:反應溶劑[Bmim] [PF6]由[Bmim]CF3SO3替代；微波功率為200w ;得到的咖啡酸苯乙酯純品純度達90% (質量)以上，反應總收率大于82%。
[0055]實施例9:
[0056]與實施例1基本相同，不同之處在于步驟(I)中:反應溶劑[Bmim] [PF6]由[Bmim][Tf2N]、[Emim]PF6> [Bmim]PF6> [Omim]PF6> [Bmim] [HSO4]、[Bmim] CF3SO3 中任意兩種離子液體替代；微波功率為300w ;得到的咖啡酸苯乙酯純品，純度達90% (質量)以上，反應總收率大于80%。
[0057]本發明所列舉的各原料，以及本發明各原料的上下限、區間取值，以及工藝參數(如溫度、時間等)的上下限、區間取值都能實現本發明，在此不一一列舉實施例。
【權利要求】
1.一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于它包括如下步驟: 1)反應原料的投放:將咖啡酸、苯乙醇、反應溶劑、分子篩加入反應釜中，常溫下攪拌均勻，得到預混物，通氮氣除氧氣5min，得到除氧后的預混物；其中，咖啡酸與苯乙醇摩爾比為1:1-1:20，咖啡酸與反應溶劑的質量比為1:1-1:20，分子篩的加入量為50-80g/L ； 2)微波輔助酯交換反應:除氧后的預混物中加入抗氧化劑100-200ppm，控溫在120-140°C，微波輔助常壓下攪拌反應5-20 min，停止微波加熱，自然冷卻至40°C ； 3)產物的后處理:反應完畢后，離心除去分子篩，減壓旋蒸除去過量的苯乙醇，得到產物；采用萃取劑萃取3次，減壓旋蒸除去萃取劑，即得到咖啡酸苯乙酯。
2.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟I)中的原料需經預處理:反應溶劑、咖啡酸分別在60°C _80°C真空干燥8-12 h，水分含量控制在lwt%以下；苯乙醇采用無水硫酸鈉除水，水分含量控制在0.2wt%以下。
3.根據權利要求1或2所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟 I)中所述的反應溶劑為[Bmim] [Tf2N]、[Emim]PF6> [Bmim]PF6> [Omim]PF6>[Bmim] [HSO4]、[Bmim]CF3SO3中一種或任意二種以上按任意配比的混合物。
4.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟2)中所述的微波輔助方法中微波功率為100-300W，對應的總處理時間為5min-20min,每次微波處理周期為l_6min,兩次微波處理間歇時間為lmin-3min,反應溫度保持在 120-140°C。
5.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟2)中所述的抗氧化劑為天然維生素E、脂溶性茶多酚、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、特丁基對苯二酚中的一種。
6.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟3)中產物的后處理過程中所述的萃取劑可以是叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙酯中一種或二種以上按任意配比的混合物。
7.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:步驟3)中萃取劑與產物的體積比為1:1。
8.根據權利要求1所述的一種微波輔助快速高效制備咖啡酸苯乙酯的方法，其特征在于:經過步驟3)萃取處理后的反應溶劑再通過減壓蒸餾后可以循環利用。
【文檔編號】C07C67/08GK104262156SQ201410454887
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2014年9月6日 優先權日:2014年9月6日
【發明者】黃鳳洪, 鄭明明, 黃清, 向霞, 鄧乾春, 李文林, 時杰, 萬楚筠 申請人:中國農業科學院油料作物研究所