普瑞巴林的合成方法

普瑞巴林的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種普瑞巴林的合成方法，包括如下步驟：(1)使用光學純(R,S)構型的拆分劑，在溶劑中與消旋的3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸形成非對映異構體鹽，解離，獲得(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸；(2)步驟(1)制備的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在堿存在的條件下，在N-氯代丁二酰亞胺的作用下發生霍夫曼降解反應，獲得普瑞巴林。與現有技術相比，本合成方法制備易于操作，而且普瑞巴林的產量高，適合于工業化生產。
【專利說明】普瑞巴林的合成方法

【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥合成領域，具體涉及一種普瑞巴林的合成方法。

【背景技術】
[0002] 普瑞巴林（Pregabalin)，中文化學名為：（S)-(+)_3-氨甲基-5-甲基己酸，英文 化學名為：（S) - (+) -3-aminomethyl-5-methylhexanioc acid，是 3_ 氛甲基 _5_ 甲基己 酸的具有藥理活性的S型異構體，是GABA( Y -氨基丁酸）的三位異丁基取代物，由美國 Warner-Lambert公司研制開發。輝瑞（Pfizer)公司于2003年3月向歐洲提出上市申請，用 于抗神經痛和癲癇的輔助治療，現已獲得批準。
[0003] 現有技術中，普瑞巴林的合成方法有多種，按類型不同可分為四類。第一類是使用 手性拆分試劑對反應過程中某一化合物進行拆分，得到或最后得到目標產物，此類型的反 應有三種，一種是氰基乙酸乙酯與異戊醛在二正丙胺催化下經縮合、加成、酸化脫羧、然后 成酸酐，后經氨解后得到3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，然后用手性拆分試劑（R) -1-苯基 乙胺或者（S)-l-苯基乙胺進行化學拆分得到（R)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸，最后經 Hofmann重排得到普瑞巴林或者是在得到3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的外消旋體后先 進行Hofmann重排再用S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林；第二種是以異戊醛和丙二酸二乙酯 經縮合、加成、脫酯基、催化加氫得到普瑞巴林的外消旋體，然后用S-扁桃酸進行拆分得到 最后產品；第三種是與第一種合成方法相似，不同之處在于將酸酐形成3-異丁基戊二酰亞 胺，然后水解得到普瑞巴林外消旋體，經S-扁桃酸拆分得到普瑞巴林。
[0004] 第二類是使用不對稱催化劑進行不對稱反應，得到目標產物；第三類是使用手性 配體，最后得到目標產物；最后一類合成路線是以手性化合物為原料直接合成普瑞巴林。


【發明內容】

[0005] 本發明所要解決的技術問題是針對技術現狀提供一種產生的雜質少、適于工業化 生產的普瑞巴林的合成方法。
[0006] 本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種普瑞巴林的合成方法，包括 如下步驟：
[0007] (1)使用光學純的通式如I的拆分劑，所述拆分劑為光學純（R，S)構型，在溶劑中 與消旋的3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸形成非對映異構體鹽，解離，獲得（R)-(-)-3-(氨 甲酰甲基）-5_甲基己酸；
[0008]

【權利要求】
1. 一種普瑞巴林的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 使用光學純的通式如I的拆分劑，所述拆分劑為（R，s)構型，在溶劑中與消旋的 3_(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸形成非對映異構體鹽，解離，獲得（R)-(-)-3-(氨甲酰甲 基）-5-甲基己酸；
其中，R = H，N02, CN 或 X，其中 X = F，C1，或 I ; 札=C1-C4的烷基或Η ; R2 = C1-C4的烷基或Η ; R3 = C1-C4的烷基醇或Ar ; (2) 步驟⑴制備的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸在堿存在的條件下，在 N-氯代丁二酰亞胺的作用下發生霍夫曼降解反應，獲得普瑞巴林。
2. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，所述拆分劑為 (1R，2S) -N，N-二甲基-1-對硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇、（1R，2S) -1-對硝基苯 基-2_氨基-1，3-丙二醇、（1R, 2S) _2_氨基-1，2-二苯基乙醇中的一種。
3. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，所述溶劑為水、異丙醇、 乙醇、2-丁酮中的一種或兩種以上。
4. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，（R)-(-)_3-(氨甲酰甲 基）-5-甲基己酸的制備過程為：在室溫下，將3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸、拆分劑按摩 爾比0. 5?1. 5與溶劑混合，其中拆分劑的濃度為0. 5?1. 5mol/L，加熱回流，固體全部溶 解后，攪拌2?lOmin，緩慢升溫至40?60°C，保溫1. 5?4. 5h，再降溫至20?38°C，過濾、 洗滌，得到非對映異構體鹽； 將所述非對映異構體鹽與水和濃鹽酸混合，水、濃鹽酸與上述溶劑的體積比為15? 20:20?30:45?55,待溶液混濁后，常溫攪拌1. 5?2. 5h，降溫至1?5°C，繼續攪拌0. 5? 1.5h，過濾、洗滌、干燥，獲得所述的（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸。
5. 根據權利要求1至4任一項所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，所述堿為堿 金屬或堿土金屬的氫氧化物。
6. 根據權利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟⑵中，所述堿與 (R) - (-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸摩爾比為4?6:1。
8. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，所述N-氯代丁二酰亞 胺與（R)-(-)-3-(氨甲酰甲基）-5-甲基己酸的摩爾比為1?1. 5。
9. 根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，所述霍夫曼降解反應的 反應溫度為-10?20°C。
【文檔編號】C07C229/08GK104193635SQ201410431145
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月28日 優先權日:2014年8月28日
【發明者】張衛東 申請人:太倉運通生物化工有限公司