一種基于芳香五元環分子骨架能夠穩定rna g-四聯體的新型抗腫瘤化合物的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種基于芳香五元環分子骨架能夠穩定RNAG-四聯體的新型抗腫瘤化合物，該衍生物具有通式（I）所示結構，其中R1，R2，R3，R4和R5分別獨立選自：氫原子，鹵素，烷代鹵素，氰基，烷代氰基，三氟甲基，烷基，烯基，炔基，氨基，O，羥基，S，巰基，烷氧基，脂基，酰胺基，脲基，氧代脲基，硫脲基，砜基，亞砜基，磺胺基，疊氮基，烷代烯基，烷代炔基，烷代氨基，烷代羥基，烷代脂基，烷代砜基，烷代亞砜基，烷代磺胺基，烷代疊氮基，環狀烷基，環狀烯基，3-12雜環，芳香環或5-12芳雜環或含雜原子官能團的取代基。本發明基于芳香五元環分子骨架的衍生物對癌細胞株具有顯著的抑制作用，對正常細胞毒性較小，因此可制備為抗腫瘤藥物，具有很高的醫學價值和廣闊的市場前景。
【專利說明】-種基于芳香五元環分子骨架能夠穩定RNA G-四聯體的 新型抗腫瘤化合物
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥【技術領域】，尤其涉及一種基于芳香五元環分子骨架能夠穩定RNA G-四聯體的新型抗腫瘤化合物。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤是危害人類健康的最主要疾病之一，全球每年惡性腫瘤新發病例約1090 萬，而每年因惡性腫瘤而死亡的患者約670萬，因此，腫瘤的防治是醫藥界的重大課題。相 應的抗腫瘤藥物的研究與開發一直是化學家和藥物學家關注的熱點。抗腫瘤藥物的研發經 過多年的研究探索發生了巨大的變化；以前臨床治療上常用的抗腫瘤藥物主要是細胞毒類 藥物，這類抗腫瘤藥具有選擇性差、毒副作用強、易產生耐藥等缺點；近年來隨著生命科學 研究的飛速進展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞周期的調控、細胞凋亡的誘導、血管生 成以及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程的逐步被闡明，以一些與腫瘤細胞分化 增殖相關的細胞信號轉導通路的關鍵酶作為藥物篩選靶點，選擇性作用于這些特定靶點， 尋找高效、高選擇性、毒副作用小的抗腫瘤藥物或新型先導化合物已成為當今抗腫瘤藥物 研究開發的重要方向。
[0003] 四聯體（G-quadruplex、G-tetrads)是一種由富含鳥噪呤的核酸序列所構成的 四股型態.多年來，科學家一直在人類活體細胞中尋找這一結構。在2013年《Nature Chemistry》雜志上,劍橋大學的科學家通過計算機模型合成實驗室中的實驗，終于在人類 癌細胞中，使用熒光生物標記技術首次證實了這一假設。該研究證實了 DNA復制過程與四 鏈體濃度間的顯著聯系。研究表明，四鏈體是更可能發生在快速分裂的細胞，比如腫瘤細胞 的基因中。因而通過合成分子來靶向這些四鏈體，并遏制這些DNA結構，可以用來阻止細胞 復制DNA，進而阻止細胞分裂和失控的癌細胞的增殖。在可見的未來的個性化治療中，靶向 四鏈體來治療癌癥具有廣泛前景。
[0004] 最近Lingner和Blasco的發現證實了在哺乳動物體內端粒DNA到TERRA的轉錄。 TERRA的存在可能揭示一個新的水平的規則和對染色體末端的保護，這便利于有價值的觀 察基礎的生物過程，例如，癌癥和老化。揭示這些端粒RNA的結構和功能對于理解端粒生物 學和與端粒有關的疾病是有必要的。事實上，我和其他人已經通過核磁和X射線晶體學展 示了人類端粒RNA形成G4結構。Yan和他的同事研究同樣確定了人類端粒RNA可以在活 體細胞形成一個生物分子G4結構。Neidle的研究小組報道了一些小分子，這些小分子在端 粒DNA和RNA G4結構中的識別中有不錯的特異性，并且二聚的RNA G4結構的晶體結構顯 示口丫陡配位體被夾在兩個RNA的中間。Balasubramanian也報道了小分子在100摩爾當量 端粒DNA競爭物的存在下能有選擇的識別端粒RNA G4結構，并且隨后使用這些分子在人類 細胞的細胞質中能夠呈現和有選擇的打靶RNA G四聯體結構。這些數據表明小分子有選擇 性的直接打靶端粒RNA可以幫助闡明端粒RNA分子的作用。伴隨著惡性癌變，RNA分子可能 導致端粒變化，因此端粒RNA在治療癌癥方面也可能有臨床相關性。相應的端粒RNAG4的 結構可能構成一個寶貴的藥物祀點，用來研究直接針對端粒的新型抗癌劑。
【發明內容】
[0005] 本發明的目的是提供一類陽離子五聚物。
[0006] 本發明的另一個目的是提供上述陽離子五聚物在制備抗腫瘤藥物中的作用。
[0007] 本發明的上述技術目的是通過以下方案予以實現的： 本發明提供的一種基于芳香五元環分子骨架的系列衍生物，具有如下化學結構通式 (I)：
【權利要求】
1. 一種基于芳香五元環分子骨架的衍生物，其特征在于，具有如下化學結構通式（I):
式（I)中Rl，R2, R3, R4和R5分別獨立選自：氫原子，鹵素，烷代鹵素，氰基，烷代氰基， 二氣甲基，燒基，稀基，塊基，氣基，〇,輕基，S，疏基，燒氧基，脂基，醜胺基，脈基，氧代脈基， 硫脈基，諷基，亞諷基，橫胺基，置氣基，燒代稀基，燒代塊基，燒代氣基，燒代輕基，燒代脂 基，燒代諷基，燒代亞諷基，燒代橫胺基，燒代置氣基，環狀燒基，環狀稀基，3 -12雜環，芳香 環或5-12芳雜環或含雜原子官能團的取代基。
2. 根據權利要求1所述的基于芳香五元環分子骨架的衍生物，其特征在于， R1=R2=R3=R4=R5=H 為化合物 1 ;
為化合物2 ;
為化合物3。
3. 權利要求1或2所述的基于芳香五元環分子骨架的衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應 用。
4. 權利要求1或2所述的基于芳香五元環分子骨架的衍生物在制備RNA G-四聯體穩 定劑中的應用。
5. 根據權利要求3或4所述的應用，其特征在于，所述抗腫瘤藥物的劑型為片劑、丸劑、 膠囊、注射劑、懸浮劑或乳劑。
【文檔編號】C07D259/00GK104230834SQ201410430120
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月28日 優先權日:2014年8月28日
【發明者】曾華強, 鄭希, 張焜, 余林, A·H·康尼, 周代營, 黃華容, 馬文亮, 劉加強 申請人:廣東工業大學