鹽酸納洛酮的合成方法
【專利摘要】本發明屬于藥物合成【技術領域】，涉及一種鹽酸納洛酮的合成方法。該方法包括以蒂巴因為起始物料將其氧化接著還原，得到化合物2與乙酸酐反應得到酯化合物3，再去甲基并水解，得到化合物4，化合物4與烷化試劑(其例如選自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其組合)反應在母核結構的N位上烯丙基化，得到化合物5，接著去甲基得到納洛酮游離堿，接著與鹽酸形成酸加成鹽并經精制得到可作為藥用原料藥的鹽酸納洛酮。本發明方法可以得到高品質的藥用原料藥。
【專利說明】鹽酸納洛酮的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種鹽酸納洛酮化合物，特別是涉及該鹽酸 納洛酮化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸納洛酮，其英文名Naloxone Hydrochloride，為納洛酮堿的鹽酸鹽二水合物， 化學名為：17_烯丙基-4, 5 α -環氧基-3, 14-二羥基嗎啡喃-6-酮鹽酸鹽二水合物，其化 學結構式為：
[0003]
【權利要求】
1.制備下式化合物所示鹽酸納洛酮的方法
該方法包括以下步驟： 步驟1 :將以下化合物1
溶于甲酸中，在均勻攪拌下滴加氧化劑后，恒溫20°c?40°C攪拌3?7小時，以惰性氣 體做保護氣置換反應容器氣體3?5次，加入金屬骨架催化劑，氫氣置換3?5次，在恒溫 25°C?45°C下使體系穩定7?13小時，得到以下化合物2
步驟2 :使步驟1所得化合物2與乙酸酐，在60?100°C溫度下反應1?2小時，得到 以下化合物3 I
步驟3 :使步驟2所得化合物3以惰性氣體為保護氣，加入甲苯、氯甲酸-1-氯乙酯、碳 酸氫鉀，在加熱至75-KKTC的溫度下反應20h-40h，減壓濃縮至體系全干，加入10 %鹽酸， 加熱回流2h-6h，得到以下化合物4
步驟4 :使步驟3所得化合物4與烷化試劑（其例如選自氯丙烯、溴丙烯、碘丙烯或其 組合）溶于有機溶劑中，在堿存在下在50°C?KKTC的溫度下進行反應，得到以下化合物5
步驟5 :使步驟4所得化合物5和三溴化硼在有機溶劑中，在-KTC?40°C的溫度下反 應2?4小時，得到以下化合物6即游離堿形式的納洛酮
步驟6 :使步驟5所得納洛酮與無水乙醇一起在75?85°C溫度下攪拌溶解，待固體溶 解后撤掉水浴換為冰水浴，待溶液稍冷后，分次緩緩加入鹽酸，溶液在冰浴下冷卻至固體析 出完全，成鹽完畢，減壓過濾，每次用無水乙醇翻洗固體，室溫鼓風干燥，得下式所示鹽酸納 洛酮
步驟7 :將步驟6所得鹽酸納洛酮和注射用水在50-55°C溫度下攪拌使溶解，減壓過濾， 將濾液趁熱濾集于茄形瓶中減壓蒸餾濾液，在溫度40-50°C、真空度> -0. 098Mpa的條件下 減壓蒸餾蒸除大部分水（在本發明中特別是下文具體實例中，通常是蒸除3/4的水），加丙 酮，振搖，然后將溶液在冰水浴下冷卻6?12小時，減壓過濾，丙酮洗滌固體，室溫干燥，即 得鹽酸納洛酮。
2. 根據權利要求1的方法，其中步驟1中： 所述惰性氣體是氮氣； 所述氧化劑選自：間氯過氧化苯甲酸、雙氧水；和/或 所述金屬骨架催化劑選自：雷尼鎳、鈀碳。
3. 根據權利要求1的方法，其中步驟2中： 每Ig化合物2中添加7-13ml乙酸酐；和/或 所述反應是在65?85°C溫度下進行的。
4. 根據權利要求1的方法，其中步驟3中， 所述惰性氣體是氮氣； 每Ig化合物3中添加甲苯7-13ml ; 每Ig化合物3中添加氯甲酸-1-氯乙酯l-2g ;和/或 每Ig化合物3中添加碳酸氫鉀0. 07-0. 13g。
5. 根據權利要求1的方法，其中步驟4中， 化合物4與烷化試劑的摩爾比為1:0. 5?5,例如摩爾比為1:0. 75?3,例如摩爾比為 1:1 ?2 ; 所述有機溶劑選自：乙醇、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷； 以每Ig化合物4計，有機溶劑的用量為10?30ml，例如15?25ml ; 所述堿選自：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉；和/或 以每Ig化合物4計，堿的用量為0. 1?0. 3g，例如0. 15?0. 25g。
6. 根據權利要求1的方法，其中步驟5中， 所述有機溶劑選自：氯苯、二氯甲烷、甲苯、氯仿； 以每Ig化合物5計，有機溶劑的用量為30-70ml，例如40-60ml ;和/或 以每Ig化合物5計，三溴化硼的用量為2-4g。
7. 根據權利要求1的方法，其中步驟6中，與納洛酮一起還添加有硼酸。
8. 根據權利要求7的方法，以每Ig納洛酮計，硼酸的量為0. 1?0. 3g，例如 0. 15-0. 25g。
9. 根據權利要求1-8的方法，其所制得的鹽酸納洛酮中雜質II的含量小于0. 5%，優 選小于0. 25%，更優選小于0. 2%。
10. -種藥用原料藥，其活性成分為下式化合物：
進一步地，其中雜質II的含量小于0.5%，優 選小于0. 25 %，更優選小于0. 2 % ;進一步地，其基本上是照權利要求1-9的方法制備得到 的。
【文檔編號】C07D489/08GK104230945SQ201410419386
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月23日 優先權日:2014年8月23日
【發明者】方專, 王敬, 江威, 張蓮蓮, 余茹, 趙東明 申請人:成都天臺山制藥有限公司