一種頭孢克肟的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢克肟的合成方法，包括如下步驟：(1)頭孢克肟側鏈酸硫磷活性酯與7-AVCA發生酰胺化反應，得到所述的頭孢克肟甲酯，其中，頭孢克肟側鏈酸硫磷活性酯的結構如式(Ⅱ)所示；(2)步驟(1)得到頭孢克肟甲酯進行水解反應，得到所述的頭孢克肟。該合成方法采用了新的MICA活性酯：(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-甲氧基碳基亞甲基亞氨基乙酸二乙基磷酰活性酯，得到的副產品二乙基磷酸毒性小，且由于二乙基磷酸是液體，易于除去，同時此路線步驟簡單，收率高。
【專利說明】一種頭孢克拆的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種抗菌素的合成方法。
【背景技術】
[0002] 頭孢克肟，結構如式（I )所示，產品中一般還含有三個結晶水，為第三代口服 頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁合成而起殺菌作用，對多數β內酰胺酶穩定，許多產青霉 素酶和頭孢菌素酶菌株仍對本品敏感。頭孢克肟在體外和體內對革蘭氏陽性球菌如肺炎 球菌、化膿性鏈球菌，革蘭氏陰性桿菌如流感桿菌（包括產酶株）、卡他莫拉菌（包括產酶 株）、大腸桿菌、奇異變形桿菌、淋球菌（包括產酶株）均具良好抗菌作用。頭孢克肟在體外 對肺炎鏈球菌、副流感桿菌、普通變形桿菌、肺炎克雷伯菌、多殺巴斯德菌、普羅威登菌、沙 門菌屬、志賀菌屬、粘質沙雷菌、異型枸櫞酸菌、丙二酸鹽枸櫞酸菌亦具抗菌活性，但其臨床 有效性尚未確立。本品對葡萄菌抗菌作用差，對銅綠假單胞菌、腸桿菌屬、脆弱擬桿菌、梭菌 屬等無抗菌作用。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點，是臨床上廣泛使用的抗感染口服藥 物。
[0003]
【權利要求】
1. 一種頭孢克肟的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： ⑴頭孢克肟側鏈酸硫磷活性酯與7-AVCA發生酰胺化反應，得到頭孢克肟甲酯； 所述的頭孢克肟側鏈酸硫磷活性酯的結構如式（II )所示：
所述的7-AVCA的結構如式（III)所示：
(2)步驟⑴得到頭孢克肟甲酯進行水解反應，得到所述的頭孢克肟。
2. 根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的酰胺 化反應在有機溶劑和堿性水溶液的混合體系中進行。
3. 根據權利要求2所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的有機 溶劑為四氫呋喃。
4. 根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的酰胺 化反應在亞硫酸氫鈉的作用下進行。
5. 根據權利要求1?4任一項所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（1)中的 酰胺化反應完成之后，進行如下后處理： 向反應液中加入乙酸丁酯充分萃取后，分出的水相含有頭孢克肟甲酯，直接進入步驟 (2)進行水解。
6. 根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的水解 反應在無機堿的作用下進行，所述的無機堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和碳酸氫鈉中的至少一 種。
7. 根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的水解 反應完成之后，進行如下后處理： 調節反應液的pH為4. 5?5,然后加入異丁醇，再調節pH至2. 0-2. 5,在-5°C?0°C結 晶，濾出的固體經洗滌、干燥后得到所述的頭孢克肟。
8. 根據權利要求1所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，所述的頭孢克肟側鏈酸 硫磷活性酯的制備方法如下： 在三正丁胺的作用下，MICA與二乙基硫代磷酰氯進行反應得到所述的頭孢克肟側鏈酸 硫憐活性醋。
9. 根據權利要求8所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，制備頭孢克肟側鏈酸硫 磷活性酯的反應在催化量的三乙烯二乙胺的作用下進行。
10. 根據權利要求8或9所述的頭孢克肟的合成方法，其特征在于，制備頭孢克肟側鏈 酸硫磷活性酯的反應在二氯甲烷中進行，反應完成之后，減壓除去二氯甲烷得到的濃縮物 直接進入步驟（1)進行所述的酰胺化反應。
【文檔編號】C07D501/12GK104193765SQ201410394997
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月12日 優先權日:2014年8月12日
【發明者】厲昆, 任紅陽, 馬向紅, 陳治, 葛政亮, 陳亮 申請人:浙江普洛得邦制藥有限公司