一種苯甲酸阿格列汀的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種苯甲酸阿格列汀的合成方法。具體內容是將2-氰基溴芐、3-甲基-6-氯尿嘧啶和三正丁胺于甲苯中攪拌反應，冷卻加水攪拌析晶，過濾水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)-芐腈。將其與（R）-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應，經過純化后與苯甲酸成鹽得到苯甲酸阿格列汀。本發明的合成方法，條件溫和，容易控制、無毒、綠色環保，純度高，收率高。
【專利說明】一種苯甲酸阿格列汀的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學【技術領域】，具體涉及一種治療2型糖尿病的藥物苯甲 酸阿格列汀：2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶_1(2!1)-基}甲基）-苯甲腈單苯甲酸鹽的合成方法。
【背景技術】
[0002] 二肽基肽酶IV(DPP4)是一種II型膜蛋白，一種非經典的絲氨酸氨基二肽酶。其 組成型表達在多種不同組織（腸、肝、肺、腎和胎盤）的上皮和內皮細胞上，并且也在體液 中被發現。DPP4還表達在循環T-淋巴細胞上，且已顯示其與細胞表面抗原⑶-26同義。
[0003] 根據中國公開專利文獻CN 101309689的介紹，DPP4是造成GLP-1 (7-36)(胰高血 糖素）在體內代謝裂解的原因，且已證明在體外對許多其它肽（CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有 蛋白水解活性。GLP-1 (7-36)在體內具有多種作用，包括刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素 分泌、促進飽脹感以及減緩胃排空。基于其生理學特征，GLP-1 (7-36)的作用有益于預防 和治療II型糖尿病并且潛在地有益于預防和治療肥胖癥。例如，已發現對糖尿病患者外源 給予GLP-1 (7-36)(連續輸注）在該患者群體中是有效的。但是，GLP-1 (7-36)在體內會 迅速降解，顯示出很短的體內半衰期（t1/2= 1.5分鐘）。而DPP4是GLP-l(7-36)在體內 的主要降解酶。GLP-1 (7-36)通過DPP4高效地降解為GLP-1 (9-36)，推測GLP-1 (9-36)充 當GLP-l(7-36)的生理拮抗劑。因此，認為體內抑制DPP4對于提高GLP-l(7-36)的內源水 平和減少其拮抗劑GLP-l(9-36)的形成是有用的。進一步，認為DPP4抑制劑是用于預防 由DPP4介導的病癥（condition)，特別是糖尿病，更特別是II型糖尿病、糖尿病血脂異常、 葡萄糖耐量降低（IGT)狀況、空腹血糖受損（IFG)狀況、代謝性酸中毒、酮病、食欲調節和 肥胖、延緩該病癥的進展和/或治療該病癥的有用藥劑。
[0004] 2-({6-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧 啶-1(2!1)-基}甲基）-苯甲腈單苯甲酸鹽，CA登記號850649-62-6,通用藥名苯甲酸阿格 列汀，是日本武田藥品工業株式會社研發的一種DPP4抑制劑，已被FDA批準用于II型糖尿 病的治療，CFDA也于2013年批準了其進口制劑在國內銷售。
[0005] 目前苯甲酸阿格列汀的制備方法主要有4種： 方法一：根據武田基本化合物同族專利W02005095381A1及W02007035629A2,以2-氰 基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶為起始原料，經過如下反應得到苯甲酸阿格列汀粗品。其主 要缺點在于：用到氫化鈉，試劑的無水要求比較高；用到碘甲烷，劇毒；在第一步會生成副
【權利要求】
1. 一種苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (1 )2_氰基溴芐和3-甲基-6-氯尿嘧啶于甲苯中在三正丁胺存在條件下攪拌反應，冷 卻加水攪拌析晶，過濾水洗得到2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基 甲基）_節臆； (2 ) 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈與 (R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽、堿加入到乙醇中，攪拌反應，經過純化后與苯甲酸成鹽得到 2- ({6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基}甲 基）-苯甲腈單苯甲酸鹽。
2. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，所 用的（R) -3-氨基哌啶二鹽酸鹽的的物質的量為2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈的物質的量的1. (Γ1. 5倍。
3. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，所述 的堿為碳酸氫鈉或碳酸鈉。
4. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（1)中攪拌反 應的時間為3h ;步驟（2)中攪拌反應的時間為6h。
5. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（1)和（2) 中，反應溫度為75?80°C。
6. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于：步驟（2)中， 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈與（R) -3-氨基 哌啶二鹽酸鹽縮合時所用的純化方法是：將反應液過濾除去無機鹽，減壓濃縮成油狀，用二 氯甲烷溶解，再加鹽酸成鹽，分液，二氯甲烷層用水提取一遍，合并水層，再將水層用乙酸 乙酯洗滌，洗完后用氫氧化鈉溶液將2- ({6-[ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二 氧代-3, 4-二氫嘧啶-1 (2H)-基}甲基）-苯甲腈游離出來，用二氯甲烷提取，最后濃縮至 干再用乙醇溶解。
7. 根據權利要求1所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，其具體步驟如下： (1) 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈合成： 將摩爾比為3. 5 :3· 5(Γ4· Ο :5· 0(Γ5· 50的6-氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基芐腈和三 正丁胺，以及適量的甲苯，投入至裝有機械攪拌、溫度計和回流管的反應容器；油浴攪拌加 熱至75~80°C，保溫攪拌反應2~3h ;停止加熱，撤去油浴，水浴冷卻至室溫加入適量水，換冰 水浴攪拌降溫至(T5°C，保溫攪拌2(T40min，抽濾，適量水洗固體，45?55°C干燥，得黃褐色 粉末狀固體； (2) 苯甲酸阿格列汀合成： 將按摩爾比 〇· 29 :0· 29?0· 44 :0· 58?1. 45 取 2- (6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二 氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈、（R) -3-氨基哌啶二鹽酸、碳酸氫鈉或者碳酸鈉，以及 無水乙醇適量，投入反應器中；油浴攪拌升溫至內溫75~80°C，保溫攪拌反應5~7h，停止 加熱，開始降溫，待溫度降至6(T70°C，抽濾，濾餅用適量無水乙醇洗滌，收集濾液；將濾液 濃縮至干，得黃色油狀物，用適量二氯甲烷溶清后，用lmol/L鹽酸溶液調pH=2~3,靜置，分 液，分出水相；有機相用水提取，合并水相，用乙酸乙酯洗，靜置分液；水相中加入適量二氯 甲烷，用lmol/L氫氧化鈉水溶液調pH=l(Tll，攪拌，靜置，分出有機相，水相用二氯甲烷提 取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾餅用適量二氯甲烷洗滌，收集濾液，濾液濃縮至 干，得黃色油狀物，加適量無水乙醇溶清，加入適量苯甲酸，攪拌升溫至7(T75°C，保溫攪拌 反應2(T40min，然后停加熱，攪拌降溫至(T5°C，攪拌析晶2?3h，抽濾，濾餅用適量無水乙醇 洗滌，刮出，放入鼓風干燥箱中45°C干燥，得苯甲酸阿格列汀。
8. 根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（1)中： 6_氯-3-甲基尿嘧啶、2-溴甲基芐腈和三正丁胺的摩爾比為3. 5 :3. 85 :5. 25。
9. 根據權利要求7所述的苯甲酸阿格列汀的合成方法，其特征在于，步驟（2)中： 2-(6-氯-3-甲基-2, 4-二氧代-3, 4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基）-芐腈、（R)-3-氨基哌 啶二鹽酸、碳酸氫鈉或者碳酸鈉的摩爾比為〇. 29 :0. 32 :1. 45。
【文檔編號】C07D401/04GK104193726SQ201410388399
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月8日 優先權日:2014年8月8日
【發明者】鄭家通, 楊漢躍, 董超, 陳學民, 朱思梅 申請人:江蘇德源藥業有限公司