一種17a-羥基黃體酮的制備方法
【專利摘要】一種17a-羥基黃體酮的制備方法，以17β-氰基-5-雄烯-17-醇-3，3-乙二撐縮酮(簡稱中間體Ⅱ)為原料，用甲基鋅或甲基氯化鋅作試劑，制備17a-羥基黃體酮；產品經HPLC檢測含量99.5%以上，重量收率83-87%。操作步驟是，將中間體Ⅱ溶解于有機溶劑中，加入氯化鋰催化劑攪拌升溫至40~80℃，滴加2M的二甲基鋅或甲基氯化鋅的甲苯溶液，繼續反應完全；然后加入25%的氯化銨溶液破壞有機鋅試劑，分出水層并萃取，合并有機層和萃取液并濃縮溶劑至近干，再加入低碳醇攪拌升溫至40-60℃，加入2M的酸水解，反應完后，弱堿調pH値，蒸出90%的溶劑，并加入自來水冷卻析晶，得粗品17a-羥基黃體酮；再將粗品用酒精經活性碳回流脫色精制得商品級17a-羥基黃體酮。本發明方法生產17a-羥基黃體酮，純度好，收率高，溶劑循環利用，經濟環保。
【專利說明】一種17a-羥基黃體酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于留體激素藥物中間體的制備工藝技術，具體涉及17a-羥基黃體酮的 制備方法。
【背景技術】
[0002] 17a_羥基黃體酮是一種生產留體激素藥物的通用中間體。以其為原料，可以生產 安宮黃體酮、環丙孕酮甲地孕酮等十多種常用孕激素藥物；以其為原料，經微生物發酵，可 得11 β，17a-二羥基黃體酮，可生產氫化可的松、潑尼松等十多種常見皮質激素藥物。據 WHO統計，2012年，全球市場需求量達250(Γ2800噸，且每年約以5%左右的速度穩定增長， 市場前景廣闊。
[0003] 17a-羥基黃體酮的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂 解、消除，獲得的關鍵中間體醋酸妊娠雙烯醇酮(簡稱雙烯）為原料，經環氧化、奧氏氧化、上 溴、脫溴四步反應制得。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、雙烯的環氧化等工藝，廢水較多， 且不易處理，易污染環境；奧氏氧化工藝，采用水蒸汽蒸餾，水耗、能耗大；脫溴工藝，采用 活性鎳催化氫化，存在安全隱患。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，人工種植 薯蕷植物也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致 使17a-羥基黃體酮生產成本與市場價格大幅增長，業已對全球留體激素藥物市場產生了 重大影響。尋找新的來源廣泛、價廉易得的薯蕷皂素替代資源，低成本生產留體激素藥物及 其中間體，已成行業內共識。國外曾有文獻報道，利用從大豆油生產的殘渣中提取豆甾醇， 經現代生物發酵技術，可得到合成留體激素藥物的另一關鍵中間體4-雄烯二酮，簡稱4AD。 由4AD可生產大多數雄激素與蛋白同化激素藥物，也可生產17a-羥基黃體酮，進而生產大 多數孕激素與皮質激素藥物。顯然，該方法具有原料來源廣泛，價廉易得，關鍵中間體生產 操作簡便，收率較高，相對環保，總成本大幅下降等優點，是替代薯蕷皂素資源生產留體激 素藥物及其中間體的理想方法。USP4, 548, 748和USP4, 500, 461均提出了一種以4AD為原料 制備17a-羥基黃體酮醋酸酯，從而間接合成17a-羥基黃體酮的方法。USP4, 548, 748公開的 合成路線見附圖1，合成的具體過程是：4AD在甲醇溶劑中，通過堿催化，其分子中的17-酮 基與丙酮氰醇緩慢釋放出的氰化氫加成生成中間體17 β -氰基-17a-羥基-4-雄烯-3-酮 (I);中間體（I)在二氯甲烷溶劑中，在原甲酸三乙酯和對甲苯磺酸催化下與乙二醇縮酮化 得中間體17 β -氰基-5-雄烯-17-醇-3,3-乙二撐縮酮（II )沖間體（II )在二氯甲烷溶 劑中，用鹽酸吡啶鹽催化，與乙烯基乙醚反應，生成中間體17 β -氰基-17a- (a-乙氧乙基） 醚-5-雄烯-3, 3-乙二撐縮酮（III);中間體（III)的甲苯溶液與甲基鋰的乙醚溶液或甲基 氯化鎂的乙醚溶液反應，生成中間體17a- (a-乙氧乙基）醚-孕留-5-烯-20-亞胺-3, 3-乙 二撐縮酮（IV);中間體（IV)經冰醋酸處理得中間體17a-(a-乙氧乙基）_醚-孕 甾-3, 20-二烯-20-胺-3, 3-乙二撐縮酮（V);中間體（V)在冰醋酸水和醋酐混和液中水 解、酯化得產品17a-羥基黃體酮醋酸酯。該產品在酸或堿催化下可得17a-羥基黃體酮。 上述專利所述間接生產17a-羥基黃體酮的方法，克服了以薯蕷皂素為原料，生產17a-羥 基黃體酮的傳統方法中的諸多缺陷，但存在工藝路線長，操作復雜，反應總收率偏低；生產 工藝中使用乙醚，存在安全隱患等許多缺點。USP5, 132, 440針對上述專利缺陷提出新的改 進方案，其合成路線見附圖2,具體操作方法是：以專利USP4, 548, 748中所述中間體（II ) 為原料，省去對中間體（II )分子中的17a-羥基的醚保護，直接以甲基氯化鎂格氏試劑對 17 β -氰基加成，獲得相應的孕留-20-亞胺中間體，該中間體不經分離出鍋，直接用酸水 解，就制得17a-羥基黃體酮，克服了上述專利的工藝缺點。其具體的制備方法是：在氮氣 保護下，將219L 2M的甲基氯化鎂四氫呋喃溶液，常壓蒸出100L四氫呋喃，然后加入725L 甲苯，繼續在80°C以下常壓蒸出300L四氫呋喃-甲苯混和物，蒸完后，將體系降至0度，然 后在0. 5小時內將50KG中間體（II )與150L甲苯的混懸物加入至上述格氏試劑體系中， 并使加料時內溫不超過5 C，加完后，再5 C保溫攬祥反應1小時，反應完后，向反應體系中 加入25KG氯化銨溶于200KG水配成的溶液，并加熱至使體系溫度不超過80°C，然后加入鹽 酸，使體系的pH値至6. 5,再在80°C攪拌反應20分鐘，冷至常溫，分出水層，水層用200L甲 苯萃取，萃取液與有機層合并，加入200KG水，加熱蒸盡甲苯，冷卻，過濾，水洗，得中間產品 直接加入至500L甲醇中，再加入6. 5L鹽酸，回流反應15分鐘后，加入12. 5KG的醋酸鈉溶 入25L水的溶液，然后蒸出400L甲醇，加入500L水，冷卻，過濾，水洗，烘干，得48KG17a-羥 基黃體酮，HPLC含量93%，熔點210-213°C。該專利的工藝合成路線短，操作簡單，收率高， 生產相對安全環保。但由于所用格氏試劑活性大，堿性強，造成副反應多，雜質多，產品質量 差，需反復精制才能達到商品級的產品質量；同時工藝中混合溶劑使用量大，回收困難。按 照USP5, 132, 440所述方法制備17a-羥基黃體酮，所得產品17a-羥基黃體酮HPLC含量只 有93%左右，存在兩個非常明顯的大雜質，其中一個雜質約4. 5%為甲基睪丸素，可能是由于 甲基氯化鎂的堿性太強，造成中間體（II )分子中的17位上氰基、羥基逆向分解為17-酮， 該酮基再與甲基氯化鎂發生格氏反應，水解生成甲基睪丸素；另一個雜質約2%為17a-甲氧 基黃體酮，可能是因為在此工藝條件下，因中間體（II )分子中的17a-羥基沒有保護，而甲 基氯化鎂的活性較強，與其發生反應生成17a-甲氧基衍生物。要將含量93%的17a-羥基 黃體酮制成商品級17a-羥基黃體酮，需多次精制，精制收率約78-80%，即本工藝生產的總 收率只有73-75%。
【發明內容】
[0004] 本發明是針對USP5, 132, 440所述工藝進行改進，提供一種新的17a-羥基黃體酮 的制備方法，解決其工藝路線中存在的副反應多，雜質多，混合溶劑使用量大，產品質量差， 需多次精制才能達到商品級質量的工藝缺陷。
[0005] 本發明的技術方案是：以17 β-氰基-5-雄烯-17-醇-3, 3-乙二撐縮酮（簡稱中 間體II )為原料，用甲基有機鋅化合物作試劑，制備17a-羥基黃體酮； 簡單反應式為：中間體II
【權利要求】
1. 一種17a-羥基黃體酮的制備方法，其特征在于：以17 β -氰基-5-雄烯-17-醇-3， 3-乙二撐縮酮為原料（簡稱中間體II )，用甲基鋅或甲基氯化鋅試劑制得17a-羥基黃體 酮；其簡單反應式為：中間體Π
17a-羥基黃體酮； 所得產品用HPLC檢測含量> 99. 5%，制備重量總收率83?87%。
2. 根據權利要求1所述的一種17a-羥基黃體酮的制備方法，其特征是，操作步驟如 下： A、 合成17a-羥基黃體酮粗品：將1 W的中間體II溶入4~5V的有機溶劑中（W為重量 g，V為體積ml )，加入0. l~〇. 2%W的催化劑，攪拌升溫至4(T80°C，在1. 5~2小時內滴加5~7V 2M的二甲基鋅或甲基氯化鋅的甲苯溶液，滴完后保溫反應4~5小時，直至TLC顯示原料反 應完全；反應完后慢慢加入2~3V 25%的氯化銨溶液，破壞過量的有機鋅試劑，攪拌2(Γ30分 鐘，冷卻，分出水層；水層用4~5V的甲苯萃取，萃取液與有機層合并，濃縮溶劑至近干；加入 5?8V的低碳醇，攪拌升溫至4(Γ80度，加入1?2V的2M的酸溶液水解，繼續保溫反應1. 5?2 小時，TLC確認反應完全后，加入0. 2W的弱堿，中和至pH値4~6. 5,蒸出90%的溶劑；加入 6~8W的自來水，繼續蒸出2V溶劑，攪拌冷卻至5~10°C，析晶2~3小時，過濾，水洗至中性，抽 干，70°C以下烘干，得粗品17a-羥基黃體酮，其HPLC含量98. 5~99. 0%，重量收率約92%，相 當理論收率的99. 6% ; 所述催化劑，包括氯化鋰或氯化亞銅；所述有機溶劑，包括甲苯、四氫呋喃、苯、己烷、環 己烷、乙醚；所述低碳醇包括匕以下醇，如乙醇、甲醇、異丙醇、叔丁醇；水解反應所用的酸 包括無機酸如鹽酸或硫酸或磷酸，或有機酸如醋酸或對甲苯磺酸； B、 精制：將上述粗品1W溶入18?20V酒精中，加熱使其溶解，加入0. 05W活性碳，回流脫 色1~1. 5小時，過濾，濾餅用1~2V酒精泡洗，合并洗液與濾液，常壓濃縮至蒸出85%的酒精， 加入8~10V的純凈水，繼續蒸出2V的溶劑，然后將體系降溫至5~10°C，攪拌析晶2~3小時， 過濾，用0. 5V 50%的乙醇溶液泡洗濾餅，70°C以下烘干，得商品級17a-羥基黃體酮。
3. 根據權利要求1或2所述的一種17a-羥基黃體酮的制備方法，其特征是：上述反應 物間的摩爾配比是，中間體II :鋅化合物=1:3~5 ;反應物與溶劑間的配比是，中間體II :有 機溶劑=lg:9?12ml。
【文檔編號】C07J7/00GK104119415SQ201410384023
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年8月6日 優先權日:2014年8月6日
【發明者】胡愛國, 吳來喜, 曾權 申請人:湖南科瑞生物科技有限公司