一種制備羅舒伐他汀鈣中間體的方法
【專利摘要】本發明涉及一種制備羅舒伐他汀鈣中間體的方法，具體涉及一種如式3所示化合物的制備方法。本發明主要以R(-)-4-氰基-3-羥基丁酸乙酯為起始物料進行羥基保護反應，再經過酯化反應制備獲得目標產物。本發明的制備方法操作簡單，反應步驟少，大大降低生產成本，并且產品純度和收率較高，具有穩定的產品質量，在工業應用上具有廣闊的前景。。
【專利說明】一種制備羅舒伐他汀鈣中間體的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物中間體的制備方法，具體涉及一種羅舒伐他汀鈣中間體的制備方 法。
【背景技術】
[0002] 羅舒伐他汀|丐（Rosuvastatin calcium)，化學名為（+)-(3R，5S)-7-[4_(4-氟苯 基）-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰基氨基）嘧啶-5-基]-3, 5-二羥基-6 (E)-庚 烯酸興（2:1)，是全合成單一對映異構體的新一代他汀類藥物，屬于HMG-GoA還原酶抑制 齊U，可降低升高的低密度膽固醇、總膽固醇、甘油三酯和脫輔基蛋白B的濃度，同時升高高 密度膽固醇的濃度，可用于原發性高膽固醇血癥、混合型脂肪代謝障礙癥及純合家族性高 膽固醇血癥的綜合治療。由于其具有高效、低毒、副作用小等優點，備受人們的青睞，有著廣 闊的應用前景。其化學結構式如下：
【權利要求】
1. 一種制備羅舒伐他汀鈣中間體式6所示化合物的方法，其特征在于包括以下步驟： 1) 將式1所示化合物在堿性條件下進行羥基保護反應
2) 在堿條件下，對式2所示化合物進行水解獲得式3所示化合物
3) 將式3所示化合物與節醇反應生成式4所示化合物
4) 在鹽酸和醇條件下，將式4所示化合物進行酯化
5) 在Pd/C條件下脫除式5所示化合物的芐基，得到式6所示化合物
其中，R為羥基保護基，Μ為CfC6的烷基。
2. 如權利要求1所述的方法，R為叔丁基_甲基娃基、二甲基娃基、二異丙基娃基、二乙 基娃基或二氣乙氧撰基，Μ為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
3. 如權利要求1所述的方法，R為叔丁基二甲基硅基，Μ為甲基或乙基。
4. 如權利要求1-3所述的方法，反應步驟1)中所述的堿為咪唑、吡啶或三乙胺。
5. 如權利要求1-3所述的方法，反應步驟2)中所述的堿為氫氧化鋰。
6. 如權利要求1-3所述的方法，步驟3)中式3所示化合物與芐醇反應的摩爾比為 1:1-1. 2。
7. 如權利要求1-3所述的方法，步驟3)以二氯甲烷為溶劑，Ν，Ν' -二環己基碳二酰亞 胺為脫水劑，反應溫度控制在〇_15°C。
8. 如權利要求1-3所述的方法，步驟4)反應在密封反應容器中進行，式4所示化合物 與HC1/M0H的摩爾比為1:2-1:5。
9. 如權利要求1-3所述的方法，步驟5)中所述的Pd/C為10% Pd/C，式5所示化合物 和Pd/C的質量比為10:1-0. 5。
10.如權利要求1-3所述的方法，步驟5)反應在密封反應容器中進行，70°C條件下，通 入氫氣保持30個大氣壓，反應2-4個小時。
【文檔編號】C07F7/18GK104151345SQ201410383131
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2014年8月5日 優先權日:2014年8月5日
【發明者】顧艷飛, 郭松坡, 劉洋 申請人:蘇州維永生物醫藥技術有限公司