達格列凈中間體的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種達格列凈中間體的合成方法，包括以下步驟：步驟一，以二氯甲烷為溶劑，將化合物（1）和草酰氯在攪拌條件下進行反應，減壓蒸去二氯甲烷，獲得化合物（2）的濃縮液；步驟二，以二氯甲烷為溶劑，將所述化合物（2）和化合物（3）在三氯化鋁作為催化劑條件下進行反應，反應的溫度為-20～-10℃，反應的時間為2～4小時，獲得化合物（4）；步驟三，以THF為溶劑，將所述化合物（4）與硼氫化鈉和無水三氯化鋁進行還原反應，獲得化合物（5），即5-溴-2-氯-4′-乙氧基二苯甲烷。本發明不但可以降低雜質含量，提高純度，而且也提高了收率，適用于大規模合成達格列凈中間體。
【專利說明】達格列凈中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及達格列凈合成【技術領域】，具體涉及一種達格列凈中間體 5-溴-2-氯-4 -乙氧基二苯甲燒的合成方法。。
【背景技術】
[0002] 達格列凈（dapagliflozin)是用于治療2型糖尿病的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 (SGLT2)抑制劑，可作為糖尿病藥物治療中的重要選擇，達格列凈的結構式如下所示。
【權利要求】
1. 一種達格列凈中間體5-溴-2-氯-乙氧基二苯甲烷的合成方法，其特征在于， 包括以下步驟： 步驟一，以二氯甲烷為溶劑，將化合物（1)即5-溴-2-氯苯甲酸和草酰氯在攪拌條件下 進行反應，至反應體系澄清不再有氣體放出為止，然后減壓蒸去二氯甲烷，獲得化合物（2) 的濃縮液，即5-溴-2-氯苯甲酰氯的濃縮液；
步驟二，以二氯甲烷為溶劑，將三氯化鋁加入反應釜，溫度降至-20?-10°C時滴加苯 乙醚，滴加結束后，在同樣溫度下滴加步驟一獲得的化合物（2)濃縮液，反應2?4小時，通 過淬滅、分層、濃縮干燥處理后獲得化合物（4)，即5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲酮；
步驟三，以THF為溶劑，先加入步驟二獲得的所述化合物（4)，降溫至0°C以下，接著分 批加入三氯化鋁，加入完畢以后再在〇°C以下的氮氣流中分批加入硼氫化鈉進行還原反應， 反應結束后加水35°C以下淬滅，接著加入乙酸乙酯萃取，有機層濃縮后獲得油狀物，然后加 入乙醇析晶，抽濾晾干，獲得化合物（5)，即5-溴-2-氯-< -乙氧基二苯甲烷。
如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述反應的溫度為-15°c，所述 反應的時間為3小時。
3. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述5-溴-2-氯苯甲酸和所 述草酰氯的摩爾數比為1 : (1~2)。
4. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟一中，所述反應在室溫下進行。
5. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述5-溴-2-氯苯甲酰氯和 所述苯乙醚的的摩爾數比為1 : (fl. 5)。
6. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟二中，所述三氯化鋁分批加入。
7. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述5-溴-2-氯-乙氧 基二苯甲酮、硼氫化鈉、無水氯化鋁的的摩爾數比1 : (1~2) : (1~2)。
8. 如權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟三中，所述還原反應的具體過程 為：先升溫至10?20°C攪拌反應1. 5?4小時，然后轉移到加熱體系加熱回流反應10? 12小時。
【文檔編號】C07C43/225GK104086379SQ201410367178
【公開日】2014年10月8日 申請日期:2014年7月29日 優先權日:2014年7月29日
【發明者】葛德培, 吳其華 申請人:安徽聯創藥物化學有限公司