一種25-羥基維生素d3的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明公開了一種25-羥基維生素D3的合成方法，本發(fā)明名以式13與式16為起始原料合成目標(biāo)化合物式8；在本發(fā)明中將式13羥基碘代，形成式19，然后脫共軛二烯保護(hù)基二氧化硫得到式20；將式16與鋅反應(yīng)生成式21，在通過經(jīng)典的根岸偶聯(lián)反應(yīng)高收率得到式18，再脫羥基保護(hù)集團(tuán)。光照異構(gòu)化得到目標(biāo)化合物。本發(fā)明的合成方法具有收率高，原料易得，條件簡(jiǎn)單和易工業(yè)化的優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】一種25-羥基維生素 D3的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種25-羥基維生素 D3的合成方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 25-羥基維生素 D3是人體存儲(chǔ)維生素 D的主要形式之一，其主要功能：調(diào)節(jié)鈣磷 代謝，促進(jìn)骨骼發(fā)育，降低軟骨癥的發(fā)生，還有對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)分化與免疫功能的調(diào)節(jié)作用。其 結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：所述合成方法的合成路線如下：
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：所述合成方法 的具體步驟如下： (1)式19的制備： 往化合物13中加 THF，化合物13與THF的重量體積比為4?7 :100 (g/ml)，然后冷卻 到〇°C，然后分別加入三苯基膦，碘和咪唑，三苯基膦，碘，咪唑與化合物13的摩爾比為1? 2:1?2:1?3:1，在此溫度下攪拌1個(gè)小時(shí)，然后升溫到室溫再攪拌30分鐘，加飽和碳酸 氫鈉水溶液和二氯甲烷攪拌萃取，碳酸氫鈉水溶液，二氯甲烷與THF的體積比為1:2:1，有 機(jī)相再用水洗一次，水與THF的體積比為0. 5:1，減壓濃縮干二氯甲烷后柱層析得到化合物 19 ； (2) 式20的制備： 往步驟（1)中制備的化合物19中加入乙醇和碳酸氫鈉，化合物19與乙醇的重量體積 比為2?5 :60(g/ml)，化合物19與碳酸氫鈉的重量比為2?5 :3. 5,然后加熱回流1. 5小 時(shí)，冷卻到室溫，加水和二氯甲烷攪拌萃取，水和二氯甲烷與乙醇的體積比為100:150:60， 有機(jī)相再用水洗兩次，每次用水量與乙醇的體積比為50:60,然后減壓濃縮干二氯甲烷，力口 正己烷結(jié)晶，正己烷與乙醇的體積比為45:60,得到化合物20 ; (3) 式18的制備： 往化合物16中加入THF，化合物16與THF的重量體積比為3?6 :60 (g/ml)，升溫到 45°C，然后加鋅粉，鋅粉與化合物16的摩爾比為1?2:1. 5,維持溫度在45?50°C范圍內(nèi) 反應(yīng)3個(gè)小時(shí)，然后冷卻到0°C，再加催化劑四（三苯基膦）鈀（0)，催化劑的用量是化合物 16質(zhì)量的0. 2?1 %，然后將溶有步驟（1)制備的化合物20的THF用2個(gè)小時(shí)滴加進(jìn)去， 滴加完成后繼續(xù)攪拌半小時(shí)，化合物20與化合物16的摩爾比為0. 5?1. 5:1. 5,溶有化合 物20的THF與加入化合物16中的THF的體積比為1:1，減壓蒸干THF，加水和二氯甲烷攪 拌萃取，水和二氯甲烷與溶有化合物20的THF的體積比為100:100:60,有機(jī)相再用水洗一 次，水的用量與溶有化合物20的THF的體積比為50:60,減壓蒸干二氯甲烷，柱層析，得到化 合物18 ; (4) 式7的制備： 往步驟（3)制備的化合物18中加入四丁基氟化銨THF，四丁基氟化銨THF中四丁基氟 化銨的濃度為0. 5mol/L，化合物18與四丁基氟化銨THF的重量體積比為5?8 :20 (g/ml)， 回流3小時(shí)，然后減壓濃縮，柱層析得到化合物7 ; (5) 式8的制備： 往步驟（4)制備的化合物7中加入乙醇和蒽，化合物7與乙醇的重量體積比為3?7 : 200 (g/ml)，化合物7與蒽的重量比是3?7:1，然后滴加三乙胺，三乙胺與乙醇的體積比為 0. 2?0. 8:200,然后用波長(zhǎng)為310納米高壓汞燈照射，維持反應(yīng)溫度在25?30攝氏度照 射20分鐘，然后減壓蒸干乙醇，加丙酮結(jié)晶，丙酮與乙醇的體積比為40:200,得到晶體化合 物8,即25-羥基維生素 D3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（1)中， 化合物13與THF的重量體積比為5. 08 :100 (g/ml)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（1)中， 三苯基膦，碘，咪唑與化合物13的摩爾比為1. 5:1. 5:2:1。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（2)中， 化合物19與乙醇的重量體積比為3. 09 :60 (g/ml)，化合物19與碳酸氫鈉的重量比為3. 09 : 3. 5。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（3)中， 化合物16與THF的重量體積比為4. 2 :60 (g/ml)，鋅粉與化合物16的摩爾比為1. 5:1. 5,催 化劑四（三苯基膦）鈀（〇)的用量為化合物16質(zhì)量的0. 5%，化合物20與化合物16的摩 爾比為1:1. 5。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（4)中， 化合物18與四丁基氟化銨THF的重量體積比為6. 28 :20 (g/ml)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的25-羥基維生素 D3的合成方法，其特征在于：步驟（5)中， 化合物7與乙醇的重量體積比為5 :200 (g/ml)，化合物7與蒽的重量比是5:1，三乙胺與乙 醇的體積比為0.5:200。
【文檔編號(hào)】C07D401/00GK104119312SQ201410366128
【公開日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2014年7月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月28日
【發(fā)明者】吳世林, 張貴東, 史志君, 邸維龍 申請(qǐng)人:安徽智新生化有限公司