磺達肝癸鈉中間體及其中間體和磺達肝癸鈉的制備方法
【專利摘要】本發明公開了磺達肝癸鈉中間體及其中間體和磺達肝癸鈉的制備方法，它是在氫氧化鈉存在條件下對全保護的五糖化合物Ⅲ進行酯水解反應，再將水解后的化合物硫酸化得到化合物IV，將中間體化合物I在50℃在吡啶中與SO3/吡啶反應18小時進行磺酸化得到化合物II，用氫氧化鈀或鈀碳催化劑，在甲醇和水中對化合物II進行催化氫化，使化合物II脫除所有R基團，得到磺達肝癸鈉。本發明反應均為選擇性高的專一性反應，每步反應均為近90%的產率，所得中間體粗品純度較高，易于監測和跟蹤，產率較高，不需純化，操作簡單，重現性好。通過催化氫化反應脫除芐基保護基并得到終產物，終產物純度高，適于工業規模化生產，并大大降低了生產成本，產品在市場極具竟爭力。
【專利說明】磺達肝癸鈉中間體及其中間體和磺達肝癸鈉的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及將全保護五糖轉化為磺達肝癸鈉的制備方法。
【背景技術】
[0002] 肝素是一種磺酸化的氨基糖的多聚體，自1935年起，肝素就在臨床上用于治療血 栓和栓塞。肝素與抗凝血酶（AT III)結合，引起抗凝血酶構象的變化，將抗凝血酶活化，使血 液循環中的凝血酶和蛋白酶的活化降低，特別是使Xa因子的活性降低。
[0003] 由于肝素的存在，Xa因子的活性降低速度加快了 1000多倍。肝素與抗凝血酶和 凝血酶形成絡合物，從而抑制了 Xa因子的活性。因此，肝素分子的大小決定了其抑制Xa因 子活性的能力大小。肝素中的戊糖序列與抗凝血酶結合，并激活抗凝血酶。與肝素分子相 t匕，低分子肝素含有的戊糖序列較多，所以低分子肝素對Xa因子的抑制作用強于肝素。磺 達肝癸鈉是人工合成的戊糖，戊糖序列顯然高于肝素和低分子肝素，抑制Xa因子的能力也 就高于肝素和低分子肝素。
[0004] 磺達肝癸鈉的分子結構如下式所示：
【權利要求】
1. 一種中間體化合物I，其特征在于它為如下所示結構式的化合物I，
其中：R選自芐基或取代芐基成選自烷基或取代烷基；R2選自氫離子、鈉離子、鈣離子 或鉀離子。
2. 根據權利要求1所述的中間體化合物I，其特征在于所述取代芐基選自對甲氧基芐 基或對甲基芐基。
3. 根據權利要求1所述的中間體化合物I，其特征在于所述烷基選自直鏈烷基、支鏈烷 基或環狀燒基，取代燒基選自節基、稀丙基、甲氧基甲基或2_甲氧基乙基。
4. 一種制備如權利要求1所述的中間體化合物I的方法，其特征在于包括以下步驟： a. 在氫氧化鈉存在的條件下對全保護的五糖化合物III進行酯水解反應，再將酯水 解后的化合物進行硫酸化，得到化合物IV，
b. 用還原劑將化合物IV的疊氮還原成氨基，得到中間體化合物I; 其中：&選自烷基、取代烷基、芳基或取代芳基；r4選自直鏈脂肪族酰基、支鏈脂肪族酰 基或芳香基酰基。
5. -種中間體化合物II，其特征在于它為如下所示結構式的化合物II，
其中：R選自芐基或取代芐基成選自烷基或取代烷基；R2選自氫離子、鈉離子、鈣離子 或鉀離子。
6. -種制備如權利要求5所述的中間體化合物II的方法，其特征在于包括以下步驟： 將中間體化合物I在50°C在吡啶中與S03/吡啶反應18小時進行磺酸化得到化合物 II。
7. -種磺達肝癸鈉的制備方法，其特征在于：用氫氧化鈀或鈀碳催化劑，在甲醇和水 中對化合物II進行催化氫化，使化合物II脫除所有R基團，得到磺達肝癸鈉。
【文檔編號】C07H15/04GK104098618SQ201410357854
【公開日】2014年10月15日 申請日期:2014年7月25日 優先權日:2014年7月25日
【發明者】丁毅力, 姬勝利, 高樹華, 許巍圣 申請人:河北常山生化藥業股份有限公司