阿瑞吡坦多晶型物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿瑞吡坦多晶型的制備方法，其包括化合物5-[2(R)-[1(R)-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1,2,4-三唑-3-酮的兩種多晶型物的制備方法。其中多晶型物I的制備步驟分為溶解工序，析晶工序，晶體采集，干燥工序；多晶型物II的制備步驟分為溶解工序，濃縮工序，晶體采集，干燥工序。本方法可直接獲得阿瑞吡坦的兩種多晶型物，其工藝簡單，產(chǎn)品純度好、收率高，特別適于藥物的藥效研究與工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】阿瑞吡坦多晶型物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及5-[2(R)-[l(R)-[3,5-二（三氟甲基）苯基] 乙氧基]-3 (S) - (4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基]-3, 4-二氫-2H-1，2, 4-三唑-3-酮（又名 阿瑞吡坦）的多晶型物I和多晶型物II的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿瑞吡坦（Apr印itant)，化學(xué)名為 5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-二（三氟甲 基）苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-3H-1，2, 4-三唑-3-酮， 是美國Merck&Co公司研究開發(fā)的神經(jīng)激肽-1 (NK-1)受體拮抗劑，2003年經(jīng)美國FDA批準 上市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物（包括大劑量順鉬治療方案）所致的急性和遲發(fā) 性惡心、嘔吐。阿瑞吡坦可透過血腦屏障，與腦部NK-1受體選擇性結(jié)合發(fā)揮止吐作用[黃 東林.2003年美國批準的新藥[J].上海醫(yī)藥，2004, 25 (9):418-422]，[聶映，畢小玲，尤 啟冬.阿瑞吡坦[J].中國新藥雜志，2006, 15 (3):238-239]。
[0003] 多晶型對藥物的理化性質(zhì)、生物利用度、制劑工藝和質(zhì)量有重要意義。藥物不同晶 型之間，理化性質(zhì)的差異影響藥物的穩(wěn)定性，同一藥物的晶型如果不同，生物利用度可能存 在較大差異，對制劑影響較大，也會嚴重影響藥物的生物活性。由于藥物不同的晶型會影響 藥物的溶出率，而且不同晶型的表面自由能會有差異，造成結(jié)晶顆粒之間的結(jié)合力不同，影 響藥物的流動性以及壓片硬度、片重差異、含量均勻性和物理穩(wěn)定性。因此對阿瑞吡坦的晶 型進行研究是非常必要和有意義的。
[0004] 目前已公開的阿瑞吡坦多晶型物有四種。Merck&Co公司在專利US6583142、 US6096742中公開了阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II、相關(guān)性質(zhì)及其制備方法。Glenmark Pharmaceuticals Ltd在專利W02008044102中公開了阿瑞批坦III型晶體的制備方法。 UsvLimited在專利W02010092591公開了一系列阿瑞吡坦II型晶體的制備方法，特別是還 包括阿瑞吡坦IV型晶體及其制備方法。W02007088483公開了阿瑞吡坦不定型晶體、不同比 例的Ι、Π 型混合晶體及制備工藝。W02008026216、US2009149462公開了阿瑞吡坦II型晶 體的制備方法，包括溶解、濃縮、固液分離、水打漿、分離四個步驟。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)已公開的制備方法中重復(fù)性不好、不穩(wěn)定的缺陷，提供制 備阿瑞吡坦的多晶型物I和多晶型物II方法。
[0006] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
[0007] 本發(fā)明的方法制備的兩種晶型，其分別為化合物5-[2(R)-[l(R)_[3,5-二（三氟 甲基）苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基]-3,4-二氫-2H-1，2,4-三 唑-3-酮（阿瑞吡坦）的多晶型物I和多晶型物II。
[0008] 多晶型物I的制備步驟分為溶解工序，析晶工序，晶體采集，干燥工序；多晶型物 II的制備步驟分為溶解工序，濃縮工序，晶體采集，干燥工序。
[0009] 多晶型物I
[0010] 阿瑞吡坦的結(jié)晶多晶型物I，使用Cu-Κα輻射，其特征的X射線粉末衍射圖， 以度表示的 2 Θ 在 11. 96, 15. 22, 16. 48, 16. 98, 17. 5, 19. 34, 19. 94, 21. 84, 23. 5, 23. 8， 24. 7±0. 20°處有特征衍射峰。如附圖1所示。
[0011] 阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，包括以下步驟：A、在10°C -140°c溫度下，將 阿瑞吡坦溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (5?200mL) ;B、加入到不良 溶劑中、攪拌；C、過濾；D、20°C?100°C真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。
[0012] 步驟A中，良溶劑可選自、但不局限于丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種； 進一步地，優(yōu)選為丙酮、甲醇和二甲基亞砜中的一種或多種。阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比 為：lg: (5?200mL)，優(yōu)選的，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (10?100mL);進一步優(yōu) 選的，為lg: (25?75mL)。步驟B中，不良溶劑可選自、但不局限于水、正庚烷、正己烷、環(huán)己 烷、石油醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中的一種或多種；進一步地，優(yōu)選為水、正庚烷和正己烷 中的一種或多種。不良溶劑與良溶劑體積比為1: (〇. 2?2);進一步地，優(yōu)選為1: (0. 5? 1)。阿瑞吡坦溶液可以加入到不良溶劑中，也可以將不良溶劑加入到阿瑞吡坦溶液中。阿 瑞吡坦溶液可不經(jīng)冷卻直接加入，也可冷卻至〇°C?30°C后再加入。
[0013] 多晶型物II
[0014] 阿瑞吡坦的結(jié)晶多晶型物II，使用Cu-Κα輻射，其特征的X射線粉末衍射 圖，以度表示的 2 Θ 在 12. 52, 16. 7, 17. 1，17. 5, 18. 0, 20. 1，20. 6, 21. 04, 22. 84, 23. 88， 24. 82±0. 20°處有特征衍射峰。如附圖2所示。
[0015] 阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，包括以下步驟：A、在10°C -110°C溫度下， 將阿瑞吡坦固體溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (10?200mL) ;B、加 入硅膠攪拌，過濾；C、蒸餾濃縮溶劑直接得到晶體；D、于20°C?100°C下真空干燥，即得阿 瑞吡坦多晶型物II。
[0016] 步驟A中，良溶劑可選自、但不局限于丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲 苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、氨水中的一種或 多種。進一步地，優(yōu)選為乙酸乙酯、二氯甲烷、氨水中的一種或多種。步驟A中，阿瑞吡坦質(zhì) 量與溶劑體積比為：lg: (20?100mL);進一步地，優(yōu)選為lg: (25?75mL)。步驟B中，阿瑞 批坦與娃膠質(zhì)量比為：lg: (1?l〇g);進一步地，優(yōu)選為lg: (2?6g)。
[0017] 對阿瑞吡坦多晶型物I和多晶型物II進行X射線粉末衍射（PXRD)表征的測試條 件為：
[0018] 儀器：Rigaku (日本理學(xué)）D/max-l2〇0
[0019] 樣品量：約100mg
[0020] 靶：Cu
[0021] 濾片：單色
[0022] 電壓 / 電流：40kV/100mA
[0023] 掃描速度：4° /分
[0024] 步進：0.〇2。
[0025] 掃描角度：5?45° 2Θ
【專利附圖】
【附圖說明】
[0026] 圖1是阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的X射線粉末衍射圖；
[0027] 圖2是阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的X射線粉末衍射圖。
【具體實施方式】
[0028] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。但本發(fā)明的保護范圍不能認為僅局限于 下述【具體實施方式】。在不脫離本發(fā)明基本構(gòu)思的前提下，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員據(jù)此作出的 簡單推演或同等替換方案，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0029] 實施例1
[0030] 2g阿瑞吡坦，加入20mL甲醇，65°C攪拌溶解完全，溶液加入到20mL水中，攪拌2小 時冷卻到室溫，過濾，固體在40°C真空干燥。得到1. 82g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0031] 實施例2
[0032] 2g阿瑞吡坦，加入10mL二甲基亞砜，25°C攪拌溶解完全，溶液加入到60mL水中，攪 拌2小時，過濾，固體在60°C真空干燥。得到1. 63g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0033] 實施例3
[0034] 2g阿瑞吡坦，加入20mL丙酮，60°C攪拌溶解完全，溶液加入到60mL正己烷中，攪拌 2小時，過濾，固體在45°C真空干燥。得到1. 5g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0035] 實施例4
[0036] 2g阿瑞吡坦，加入100mL二氯甲燒，50°C攪拌溶解，溶液加入到100mL正己烷中，攪 拌2小時，過濾，固體在40°C真空干燥。得到1. 62g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0037] 實施例5
[0038] 2g阿瑞吡坦，加入30mL四氫呋喃，68°C攪拌溶解完全，溶液加入到60mL石油醚中， 攪拌3小時，過濾，固體在45°C真空干燥。得到1. 64g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0039] 實施例6
[0040] 2g阿瑞吡坦，加入400mL甲苯，110°C攪拌溶解完全，溶液加入到200mL正己烷中， 攪拌2小時，過濾，固體在55°C真空干燥。得到1. 89g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0041] 實施例7
[0042] 2g阿瑞吡坦，加入300mL二甲苯，140°C攪拌溶解完全，溶液加入到150mL正己烷 中，攪拌2小時，過濾，固體在60°C真空干燥。得到1. 85g阿瑞吡坦多晶型物I。
[0043] 實施例8
[0044] 2g阿瑞吡坦，加入125mL乙酸乙酯，70°C攪拌溶解后加入6g干硅膠，攪拌30分鐘， 過濾，減壓濃縮至干，固體在45°C真空干燥。得到1. 75g阿瑞吡坦多晶型物II。
[0045] 實施例9
[0046] 2g阿瑞吡坦，加入50mL丙酮，30°C攪拌溶解后加入2g干硅膠，攪拌30分鐘，過濾， 減壓濃縮至干，固體在45°C真空干燥。得到1. 80g阿瑞吡坦多晶型物II。
[0047] 實施例10
[0048] 2g阿瑞吡坦，加入200mL四氫呋喃，25°C攪拌溶解后加入4g干硅膠，攪拌30分鐘， 過濾，減壓濃縮至干，固體在45°C真空干燥。得到1. 81g阿瑞吡坦多晶型物II。
[0049] 實施例11
[0050] 2g阿瑞吡坦，加入150mL二氯甲燒，39°C攪拌溶解后加入5g干硅膠，攪拌30分鐘， 過濾，減壓濃縮至干，固體在40°C真空干燥。得到1. 76g阿瑞吡坦多晶型物II。
【權(quán)利要求】
1. 一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，包括以下步驟：A、在10°C -140°c下，將 阿瑞吡坦溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (5?200mL) ;B、加入到不良 溶劑中、攪拌；C、過濾；D、20°C?100°C真空干燥，即得阿瑞吡坦多晶型物I。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，其特征在于：所 述步驟A中，良溶劑包括丙酮、甲基異丁基酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基 亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或多種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，其特征在于：所 述步驟A中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (10?lOOmL)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，其特征在于：所 述步驟B中，不良溶劑包括水、正庚烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚、異丙醚和甲基叔丁基醚中 的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物I的制備方法，其特征在于：所 述步驟B中，不良溶劑與良溶劑體積比為1: (0. 2?2)。
6. -種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，包括以下步驟：A、在10°C -110°C下，將 阿瑞吡坦固體溶解在良溶劑中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (10?200mL) ;B、加入 硅膠攪拌，過濾；C、蒸餾濃縮溶劑直接得到晶體；D、于20°C?100°C下真空干燥，即得阿瑞 吡坦多晶型物II。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，其特征在于：所 述步驟A中，良溶劑包括丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰 胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和氨水中的一種或多種。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，其特征在于：所 述步驟A中，阿瑞吡坦質(zhì)量與溶劑體積比為：lg: (20?lOOmL)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種阿瑞吡坦結(jié)晶多晶型物II的制備方法，其特征在于：所 述步驟B中，阿瑞批坦與娃膠質(zhì)量比為：lg: (1?10g)。
【文檔編號】C07D413/06GK104119325SQ201410336829
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月15日
【發(fā)明者】楊尉, 徐亮, 馬卡, 黃承煥, 甄偉達 申請人:中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司