β-烴氧酰基-γ-烴基-N-烴基-γ-丁內酰胺的合成方法
【專利摘要】本發明屬于化工【技術領域】，具體涉及到一種β-烴氧酰基-γ-烴基-N-烴基-γ-丁內酰胺的合成方法。利用以熱穩定、純凈的CuH化合物為還原劑、α,β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺反應；以熱穩定、純凈的CuH化合物為催化劑，硅烷或硼烷、α,β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺反應；由其它銅化合物生成的CuH催化劑的作用下，硅烷或硼烷、α,β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺反應這三種方法制得β-烴氧酰基-γ-烴基-N-烴基-γ-丁內酰胺。本發明方法反應原料常見、價格低廉，通過串聯反應，在同一反應容器中，實現一鍋法合成，減少分離過程和產品損失，操作簡便、過程高效，反應可在常溫或近室溫下進行，條件溫和。
【專利說明】β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺的合成方法
[0001]
【技術領域】 本發明屬于化工【技術領域】，具體涉及到一種β -烴氧酰基-Υ -烴基-Ν-烴基-Υ - 丁 內酰胺的合成方法。
[0002]
【背景技術】 Υ -丁內酰胺結構廣泛存在于多種天然產物和生物醫藥分子中（Bergann, R.; Gericke, R. J ifetZ CXe?. 1990，492)。治療腦供血不足、腦老化現象的藥物批拉 西坦、茴拉西坦、奧拉西坦、吡硫醇等都含有丁內酰胺結構。這類藥物能夠促進腦細胞 的修復和對葡萄糖的利用，增加神經元細胞代謝，減少腦細胞的老化，具有促進增智等功能 (顧萍，王堅.內科理論與實踐，2007，么344)。γ-丁內酰胺化合物也是一種合成藥物和 生物活性分子的重要有機中間體，如蛋白霉體的抑制劑的核心結構Sa 1 inosporami des B (Kobayashi, Y. ; Gilley, C. B. J Crg. 2008，Z?，4198)，抗腫瘤藥物關鍵中間 體 Pseudoindoxyl alkaloids (Stevens, C. V. ; Ghiviriga, I. Eur. J. Org. Chem. 2010, 5444)，抗癲癇手性藥物左旋乙拉西坦（Davidson, J. ; Zhang, J. ; Sarma, K.及/r. 價盡 CXe?. 2006, 3730)等。
[0003] 迄今已有眾多文獻報道關于Y-丁內酰胺骨架的構建方法。2003年，Yoon等曾報 道Rh催化重氮化合物的分子內C-H鍵活化反應形成γ-丁內酰胺（Yoon，C. H.; Nagle， A.; Chen, C. Crg. Zeii. 2003，A 2259)，利用該方法合成了治療抑郁癥藥物咯利普蘭 的重要中間體。Hartwig等采用Pd催化鄰鹵酰胺的環化反應合成苯并丁內酰胺（Lee， S. ; Hartwig, J. F. J Crg.泛6--.2001，你，3402)，獲得了中等收率。Bode 等以肉桂 醛和N-磺亞胺為反應物，在強堿作用下，以N-雜環卡賓為催化劑合成了 β -芳基-γ -烴 基-Υ-丁內酰胺（He, Μ. ; Bode, J. W. Crg. Zeii. 2005，7，3131)。反應中需用貴金屬 為催化劑，這增加了生產成本，不利于大規模應用。
[0004] β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺是一類重要的γ - 丁內酰胺化合 物，也是合成一些生物活性分子的關鍵中間體（如heliotropamide等），但關于其合成方 法報道較少。2007年，Reutrakul等采用2, 5-二（三甲基硅氧基）-二烯衍生物與亞胺類 化合物為原料，在Lewis酸（ZnCl2、Sc (OTf) 3等）催化下通過Mukaiyama-Mannich反應合成 了 β -烷氧酰基-Y -芳基-N-烴基-Y - 丁內酰胺，需要在_78°C下進行反應，但是僅得到 中等的收率（Pohmakotr，M. ; Yotapan，N. ; Tuchinda，P. ; Kuhakarn, C. ; Reutrakul, V. J. Org. Chem. 2007, 72, 5016)〇
[0005] 上述合成Y-丁內酰胺化合物的方法有的采用低溫進行、反應條件苛刻，有的 需預先合成硅醚、步驟繁瑣；同時，還存在著收率不高等局限性。研究合成β-烴氧酰 基-Υ -烴基-Ν-烴基-γ - 丁內酰胺類化合物的高效方法具有重要的價值。
[0006]
【發明內容】
本發明提供了在溫和條件下，簡潔、低成本合成β-烴氧酰基-Υ-烴基-Ν-烴 基-Υ-丁內酰胺的方法。
[0007] 本發明方法合成的β -烴氧酰基-Υ -烴基-Ν-烴基-Υ - 丁內酰胺的結構為：
【權利要求】
1. β-烴氧酰基-γ-烴基-N-烴基-Y-丁內酰胺的合成方法，其特征在于，β-烴氧 酰基-Y -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺的結構為：
〇
2. 根據權利要求1所述的β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺的合成方 法，其特征在于，合成方法分為三種： 方法1 :以熱穩定、純凈的CuH化合物為還原劑、α，β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺 反應，生成β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺，反應式為la、lb，經后處理得到 純凈的目標化合物；
方法2 :以熱穩定、純凈的CuH化合物為催化劑，硅烷或硼烷、α，β -不飽和二羧酸酯與 N-取代亞胺反應，生成β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺，反應式為2a、2b， 經后處理得到純凈的化合物；
方法3:在反應體系中由其它銅化合物生成的CuH催化劑的作用下，硅烷或硼烷、 α，β -不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺反應,生成β -經氧酰基-Y -經基-N-經基-Y - 丁 內酰胺，反應式為3a、3b，再經后處理得到純凈的化合物；
其中，Rj1SC1 - C8的烴基，包括烷基、烯基、芳基或帶有其它取代基的取代烴基；R2、 R3為氫、C1-C18的烴基，包括烷基、烯基、芳基或帶有其它取代基的取代烴基；取代烴基是指 烴基中一個直至所有的H原子被其它取代基取代，芳基指苯基、萘基、呋喃基或吡啶基，其 它取代基為C1-C8的烴基、苯基、鹵素、硝基、C1-C8的烴氧基、羥基、三鹵甲基、氰基、C 1-C8的 酰基；R4、R5為氫、C1-C18的烴基或芳基。
3.根據權利要求2所述的β -烴氧酰基-γ -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺的合成方 法，其特征在于，三種合成方法的反應步驟如下： 方法1:以熱穩定、純凈的CuH化合物為還原劑、與α，β-不飽和二羧酸酯及N-取代 亞胺間反應，生成β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺， (la) 在惰性氣體保護下，不分順序地將純凈的CuH化合物、α，β-不飽和二羧酸酯與 N-取代亞胺加入反應溶劑中，或將純凈的CuH化合物、α，β -不飽和二羧酸酯與N-取代亞 胺分別加入反應溶劑形成溶液后混合，在_50°C - 40°C溫度區間進行反應直至色譜檢測原 料相對量不再變化， 以摩爾量計，α，β-不飽和二羧酸酯的用量為N-取代亞胺的1 - 20倍，CuH化合物的 用量為α，β-不飽和二羧酸酯的1 - 5倍， (lb) 后處理步驟：加入氟化銨溶液或氯化銨溶液或常見酸（硫酸、鹽酸、乙酸）的水溶 液終止反應,繼續攪拌0. 1-0. 5 h后，分去水相、用有機溶劑萃取水相、合并有機相、通過無 機鹽干燥劑干燥、減壓濃縮有機相、再用柱層析或重結晶或減壓蒸餾等常規有機分離方法 得到目標產物β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺；以摩爾量計，氟化銨或氯化 銨或稀酸的用量是（Ia)中CuH的1 - 20倍； 方法2 :采用熱穩定、純凈的CuH化合物為催化劑、硅烷或硼烷為還原劑、α，β -不飽和 二羧酸酯與N-取代亞胺間反應，生成β -烴氧酰基-γ -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺， (2a)在惰性氣體保護下，不分順序地將CuH化合物、α，β-不飽和二羧酸酯、N-取代 亞胺、硅烷或硼烷加入溶劑中或將其溶液進行混合，攪拌〇. 1-100 h直至N-取代亞胺消失 或相對量不再變化， 以摩爾量計，α，β-不飽和二羧酸酯的用量為N-取代亞胺的1 - 10倍，CuH化合物的 用量為α，β -不飽和二羧酸酯的〇. 0001 - 1倍；硅烷或硼烷是α，β -不飽和二羧酸酯 的1 - 10倍， (2b)后處理步驟：加入氟化銨或氯化銨的溶液或常見酸（硫酸、鹽酸、乙酸）的水溶 液終止反應，繼續攪拌〇. 1-2 h后，分去水相、用有機溶劑萃取水相、合并的有機相、用無機 鹽干燥劑干燥、減壓濃縮有機相、再用重結晶或柱層析等常規有機分離方法得到目標產物 β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺；以摩爾量計，氟化銨或氯化銨或常見酸的 用量為硅烷或硼烷的1-10倍； 方法3 :采用其它銅化合物在反應體系中形成的CuH為催化劑、硅烷或硼烷為還原 齊U、α，β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺間反應，生成β-烴氧酰基-Y-烴基-N-烴 基-Y _ 丁內酰胺， (3a)在惰性氣體保護下，給反應瓶中加入其它銅化合物、膦配體、反應溶劑，攪拌1-60 min ； 以摩爾量計，其它銅化合物的用量為α，β-不飽和二羧酸酯的0.0001-1倍、膦配體的 用量為α，β -不飽和二羧酸酯的〇. 0001 -1倍， (3b)將硅烷或硼烷加入（3a)的溶液中，攪拌1-60 min，以摩爾量計，硅烷或硼烷的用 量為α，β -不飽和二羧酸酯的1至10倍， (3c)將α，β-不飽和二羧酸酯與N-取代亞胺加入到上述混合溶液中，攪拌反應至 α，β -不飽和二羧酸酯或N-取代亞胺消失或相對量不再變化，以摩爾量計，α，β -不飽和 二羧酸酯的用量為N-取代亞胺的I - 10倍， (3d)加入氟化銨或氯化銨或常見酸的溶液，繼續攪拌0.1-10 h后，分去水相、用有機 溶劑萃取水相，合并的有機相、用無機鹽干燥劑干燥、減壓濃縮有機相、再用重結晶或柱層 析等常規有機分離方法得到目標產物β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺，以 摩爾量計，氟化銨或氯化銨或常見酸的用量為硅烷或硼烷的1-10倍。
4.根據權利要求3所述的β -烴氧酰基-Y -烴基-N-烴基-Y - 丁內酰胺的合成方 法，其特征在于，所述的α，β-不飽和二羧酸酯結構為：
所述的N-取代亞胺的結構為：R2-CH=N-R3 ; 在方法2、3中所述的硅烷指每個分子中含至少一個Si-H鍵的化合物或混合物，包括 烴基硅烷、鹵代硅烷或烴氧基硅烷，相應的烴基硅烷、鹵代硅烷具有如下通式：R6aHbSiX 4_a_b ; X代表鹵素 F、Cl、Br、I，b = l或2; a = 0，1，2，3任意整數；a與b之和蘭4,所用硅烷 中烴氧基硅烷有如下通式：R63SiO(SiR 62O) JSiHR7O)dSiR73*HeR63_ eSiOSiR63_A，其中 c = 0， 1，2，…，1000 的整數；d=l，2，3，···，1000 的整數，e = l，2; 所述的硼烷指每個分子中含至少一個B-H鍵的化合物或混合物，包括烴基硼烷、鹵代 硼烷，具有如下通式：BHR62或BH2R6,其中R6、R 7為C1-C18的烴基、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯 基、吡啶基、取代苯基，其中取代基為C 1-C6的烴基、鹵素或C1-C6的烴氧基； 所述的CuH指含Cu-H鍵的化合物，含有膦配體，具有[CuHL]的組成，其中L為膦配體， 膦配體L的結構為：
其中R8、R9、Rltl為C1-C12的烷基、C 3-C8的環烷基、金剛烷基、芳基或取代芳基，其中芳基 為苯基、萘基、蒽基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基；取代芳基是指芳基中一個到所有H原 子被取代基取代的芳基，上述取代基為C1-C4的烴基、鹵素、C1-C 4的烴氧基，-CF3, -NH2，含 1-8個碳原子的一烴基氨基或二烴基氨基，其中L2結構中η = 0, 1，2…，10的整數； 方法3中所述的其它銅化合物指不含有Cu-H鍵的銅化合物，包括CuF(PPh3) 3_2MeOH、 含0-3個結晶水的C2-C18羧酸或鹵代羧酸的銅（II)鹽Cu(OCxH 2x+1)2_ yH20或Cu⑴鹽 Cu0CxH2x+1yH20，x = 2，3，4，...，20，y = 0，1，2，3、鹵化銅、鹵化亞銅、C1-C18 醇的 Cu⑴鹽。
5.根據權利要求3所述的β -烴氧酰基-γ -烴基-N-烴基-γ - 丁內酰胺的合成方 法，其特征在于，所述的反應溶劑為醚類、酯類、芳烴、鹵代烷、腈類溶劑的一種或幾種的混 合物，醚類包括甲醚、乙醚、丁醚、甲基叔丁醚、苯甲醚、苯乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙 二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚，酯類指組成為C 2-C12的含 酯基的化合物或混合物；芳烴溶劑指苯、甲苯或二甲苯；鹵代烷類溶劑指沸點在30-150°C 間的溶劑如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等、腈類指沸點在80-150°C間的溶 齊U，反應溶劑體積用量為N-取代亞胺重量的1-1000倍； 氟化銨或氯化銨溶液的摩爾濃度為0.001 mol/L -飽和溶液，其溶劑可以為甲醇、乙 醇、水或它們的混合物，醇與水體積比為〇% :1〇〇% - 100% :〇%，硫酸、鹽酸、乙酸的濃度為 0·001-6 mol/L。
【文檔編號】C07D207/277GK104230778SQ201410332597
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年7月14日 優先權日:2014年7月14日
【發明者】李爭寧, 馮云云, 姜嵐 申請人:大連大學