瑞戈非尼新晶型及其制備方法

瑞戈非尼新晶型及其制備方法
【專利摘要】瑞戈非尼新晶型及其制備方法。本發明涉及抗癌藥物瑞戈非尼的新晶型A，晶型B，晶型C及其制備方法；各晶型通過在不同溶劑中結晶而獲得，其中晶型A的X-射線粉末衍射在2θ大約為24.21度的位置有峰，晶型B的X-射線粉末衍射在2θ大約為14.81度的位置有峰，在2θ為18度到20度間的位置無峰，晶型C的X-射線粉末衍射在2θ大約為14.85和19.75度的位置有峰；各晶型在理化性質等方面具有良好的性能，有利于生產工藝中操作，可以用于制備成制劑。
【專利說明】瑞戈非尼新晶型及其制備方法

【技術領域】
[0001] 本發明涉及抗癌藥物瑞戈非尼的新晶型及其制備方法，屬于制藥【技術領域】。

【背景技術】
[0002] 瑞戈非尼（Regorafenib)，是一種用于治療轉移性結直腸癌的藥物，化學名為 4-(4-(3-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）脲）-3-氟苯氧基）-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其結 構式如⑴所示：
[0003]

【權利要求】
1. 一種瑞戈非尼晶型，所述晶型為基本上純凈的晶型A，晶型B，或晶型C;其中，晶型A 的X-射線粉末衍射在2 Θ大約為24. 21度的位置有峰；晶型B的X-射線粉末衍射在2 Θ 大約為14. 81度的位置有峰，在2 Θ為18度到20度間的位置無峰；晶型C的X-射線粉末 衍射在2 Θ大約為14. 85和19. 75度的位置有峰。
2. 權利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型A的X-射線粉末衍射在2 Θ大約為 18. 56, 22. 33, 23. 47, 24. 21，24. 82度的位置的一處或多處有峰；或者晶型A的X-射線粉末 衍射在 2 Θ 大約為 9. 84, 11. 40, 13. 61，17. 80, 18. 56, 19. 97, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 47, 2 4. 21，24. 82, 29. 14, 30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一處或多處有峰；或者晶型A的X-射 線粉末衍射在 2 Θ 大約為 9. 84, 11. 40, 12. 35, 13. 29, 13. 61，14. 26, 14. 80, 15. 44, 17. 80, 1 8. 56, 19. 00, 19. 97, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 16, 23. 47, 23. 71, 24. 21, 24. 82, 25. 10, 29. 14 ，30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一處或多處有峰；或者晶型A的X-射線粉末衍射在2 Θ 大約為 9. 84, 11. 40, 12. 35, 13. 29, 13. 61，14. 26, 14. 80, 15. 44, 16. 03, 17. 80, 18. 56, 19. 0 0, 19. 97, 21. 10, 21. 52, 21. 74, 22. 33, 23. 16, 23. 47, 23. 71, 24. 21, 24. 82, 25. 10, 26. 57, 2 7. 75, 29. 14, 30. 00, 31. 52, 32. 68度的位置的一處或多處有峰；或者晶型A的X-射線粉末 衍射基本上如圖1所示，其中，衍射角2 Θ為24. 21度的峰的相對強度大于99%。
3. 權利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型B的X-射線粉末衍射在2 Θ大約為 14. 81度和31. 64度的位置有峰，在2 Θ為18度到20度間的位置無峰；或者晶型B的X-射 線粉末衍射大約在2 Θ為11. 75, 14. 81，17. 21，23. 06, 25. 94, 27. 18, 31. 64度的位置的一處 或多處有峰；或者晶型B的X-射線粉末衍射大約在2 Θ為11. 75, 14. 81，16. 11，17. 21，17 ? 69, 21. 13, 23. 06, 23. 68, 24. 29, 24. 79, 25. 94, 26. 21，27. 18, 28. 72, 31. 64 度的位置的一處 或多處有峰；或者晶型B的X-射線粉末衍射大約在2 Θ為11. 75, 14. 81，16. 11，16. 67, 17. 21，17. 69, 20. 65, 21. 13, 21. 96, 23. 06, 23. 68, 24. 29, 24. 79, 25. 94, 26. 21，27. 18, 28. 72, 30 .76, 31. 64, 33. 82度的位置的一處或多處有峰；或者晶型B的X-射線粉末衍射基本上如圖 3所示，其中，衍射角2Θ為14. 81度的峰的相對強度大于99 %。
4. 權利要求1所述的瑞戈非尼晶型，所述晶型C的X-射線粉末衍射大約在2 Θ為11 ? 79, 14. 85, 16. 14, 17. 25, 19. 75, 23. 08, 25. 95, 27. 18 度的位置的一處或多處有峰；或者晶 型 C 的 X-射線粉末衍射大約在 2 Θ 為 11. 79, 14. 85, 16. 14, 17. 25, 19. 75, 2L 13, 23. 08, 23 ? 73, 24. 07, 24. 31，24. 81，25. 95, 26. 25, 27. 18, 28. 76, 29. 81 度的位置的一處或多處有峰； 或者晶型C的X-射線粉末衍射基本上如圖5所示，其中，衍射角2 Θ為14. 85度的峰的相 對強度大于99%，在31度到35度間的峰相對強度小于5%。
5. 權利要求1或2所述的瑞戈非尼晶型A的制備方法，包括：將瑞戈非尼與芳香烴類 溶劑混合，然后降溫析晶，收集固體，所得固體除去溶劑，得到基本上純凈的晶型A。
6. 根據權利要求5所述的制備方法，瑞戈非尼與芳香烴類溶劑的質量體積比為 lg:3mL_lg:30mL〇
7. 權利要求1所述的瑞戈非尼晶型的制備方法，包括：將瑞戈非尼溶于二氯甲烷溶劑， 然后降溫析晶，所得固體干燥，得到晶型B;或者將瑞戈非尼溶于酯類溶劑，然后降溫析晶， 所得固體干燥，得到晶型C;或者將瑞戈非尼溶于乙酸乙酯溶劑，然后降溫析晶，所得固體 干燥，得到晶型C。
8. 根據權利要求5-7任一所述的制備方法，所述降溫析晶包括梯度降溫和/或連續降 溫，將混合液溫度連續降溫至〇-5°C，然后保溫0. 5小時-4小時；或者先將混合液的溫度降 低至室溫，保溫0-1小時，然后降溫至5°C -零下5°C，保溫1小時-4小時；或者先將混合液 的溫度降低至室溫，保溫攪拌0-1小時，然后降溫至5°C -0°C，保溫攪拌1小時-4小時。
9. 根據權利要求5-8任一所述的制備方法，所述除去溶劑采用真空干燥或者減壓蒸餾 的方法除去溶劑。
10. 根據權利要求5所述的制備方法，包括：瑞戈非尼與甲苯混合，瑞戈非尼與甲苯的 質量體積比為lg:5mL-lg:20mL，混合液加熱至85°C -95°C，然后將混合液的溫度降低至室 溫，保溫0-1小時，再降溫至5°C -零下5°C，保溫1小時-4小時，然后收集固體，所得固體 真空干燥除去溶劑，得到基本上純凈的晶型A。
【文檔編號】C07D213/81GK104250227SQ201410300883
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2014年6月27日 優先權日:2013年6月29日
【發明者】李東明, 高彬恒, 黎萬, 羅真秀 申請人:廣東東陽光藥業有限公司