含1,2,3-三氮唑和脲結構單元的嘧啶衍生物及其制備方法和用途
【專利摘要】本發明屬于藥物化學領域，公開了具有抗腫瘤活性的1,2,3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物、其合成方法及其用途。本發明以三組分一鍋法構筑嘧啶活性片段，后經環合、取代、氯代和氨解等反應制備了一系列的1,2,3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物。本發明化合物通式如Ⅰ所示。I體外抗腫瘤活性實驗證明，該類化合物對多種腫瘤細胞具有明顯的抑制和殺傷作用，對此進一步優化有望獲得抗腫瘤的一類新藥。
【專利說明】含1,2, 3-三氮唑和脲結構單元的嘧啶衍生物及其制備方 法和用途
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，公開了具有抗腫瘤活性的含1，2, 3-三氮唑和脲結構 單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物、它們的制備方法及其作為一類新的抗腫瘤藥 物先導化合物的應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是嚴重危害人類健康而又難以克服的疾病，目前已經上市的抗腫瘤藥物也有 很多，但這些藥物中還是存在一些問題，比如毒性大、靶向性弱以及容易產生耐藥性等。因 此，新型抗腫瘤藥物的研發顯得尤為重要。
[0003] 點擊化學，由2001年諾貝爾化學獎獲得者美國化學家Sharpless首次提出，目前 主要指的是一類Cu(I)催化的疊氮化合物與炔基化合物反應生成1，2, 3-三氮唑五元環 化合物的反應。由于其反應條件溫和、反應產率高，產物后處理簡單等諸多優點而在藥物 先導化合物的優化、化合物庫的組建中得到了廣泛應用。1，2，3-三唑表現出了多種生 物活性，如抗炎，抗過敏，抗結核，抗菌，抗HIV活性等。最近，其在抗腫瘤藥物先導化合物 發現中的應用受到越來越多的關注。多個研究小組利用點擊化學將1，2, 3-三唑和其它 藥效基團進行連接，合成得到了一些具有優秀抗腫瘤活性的化合物。例如Kamal小組在 鬼臼毒素中引入1，2，3-三唑（如下式），合成了一系列抗腫瘤活性優于etoposide的 iH. M. Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46, 1983-1991)。
[0004] 同時，也有報道證實，嘧啶類化合物以及脲類具有非常廣泛的生物活性，例如抗病 毒、抗菌、抗炎以及抗腫瘤等。但是將嘧啶類化合物、脲活性片段以及1，2, 3-三氮唑五元環 活性片段結合在一起研究的報道較少，因此，本研究具有非常重要的價值。將豐富點擊化學 在藥物化學領域的應用，拓寬嘧啶類化合物的研究領域，同時，對進一步研究新型抗腫瘤藥 物，開發自主知識產權藥物具有重要意義。
【發明內容】
[0005] 為開發利用現有的臨床藥物資源，本發明目的在于提供一類具有抗腫瘤活性的含 1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的嘧啶衍生物；本發明的另一個目的在于提供一種簡單高效， 綠色環保的合成含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元化合物的方法；本發明的再一個目的在于 提供所述化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0006] 為實現本發明目的，本發明利用點擊化學將1，2, 3-三唑活性片段以及脲活性片 段引入到嘧啶結構中，合成新型含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的嘧啶衍生物。本發明所述 化合物為含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其結構 通式如下：
【權利要求】
1. 含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其特征在 于，具有通式I所述結構， I
通式I中Ri為氫、羥基或不同位置單取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、溴、氯、硝基、氟、 異丙基中的任意一種；R2為以下幾個基團中的任意一個：
2. 如權利要求1所述的1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧 啶衍生物，其特征在于：選以下化合物：?為不同位置單取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、 氟、異丙基中的任意一種；R 2為以下幾個基團中的任意一個：
3. 如權利要求1所述的1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧 啶衍生物，其特征在于：選以下化合物：?為不同位置單取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、 氟、異丙基中的任意一種；R 2為以下幾個基團中的任意一個：
4. 如權利要求1所述的1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶 衍生物，其特征在于：選以下化合物之一： 1-1 Rx= o~Cl , R2=4-Isoproplphenyl ； 1-2 Rx= p~F, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-3 Rx= p~Cl, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-4 Rx= m~Cl, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-5 Rx= m~CF3, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-6 Rx= ffi-N02, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-7 R^-F, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-8 R^H, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-9 Rx= /7-〇CH3, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-10 Rx= p-CH3, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-11 R^-CHg, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-12 Rx= ^rCH3, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-13 Rx= c-〇CH3, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-14 Rx= o-OU, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-15 Rx= /7-CH(CH3)2, R2=4-Isoproplphenyl ； 1-16 Rx= /7-CH(CH3)2, R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-17 Rx= /7-CH3, R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-18 Rx= ?-CF3, R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-19 Rx= /7-C1, R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-20 Rx= m~Cl, R2=3, 4, 5-Trimethoxylphenyl ； 1-21 Rx= /7-CH(CH3)2, R2= 4-Methylphenyl ； 1-22 Rx= /7-OCH3, R2= 4-Methylphenyl ； 1-23 Rx= c-〇CH3, R2=4-Methylphenyl ； 1-24 Rx= /7-CH3, R2=4-Methylphenyl ； 1-25 Rx= ffi-Cl, R2=4-Methylphenyl ； 1-26 Rx= ?-CF3, R2=4-Methylphenyl ； 1-27 Rx= /7-CH3, R2= 4-Bromophenyl ； 1-28 Rx= ?-CF3, R2= 4-Bromophenyl ； 1-29 Rx= /7-CH(CH3)2, R2= 4-Bromophenyl ； 1-30 Rx= /7-CH(CH3)2, R2= 4-Chlorophenyl ； 1-31 Rx= /7-CH3, R2=4-Chlorophenyl ； 1-32 Rx= /7-CH3, R2= Phenyl ； 1-33 Rf /?-CH3, R2= Thienyl。
5. 制備如權利要求1要求所述的1，2,3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰 基-6-氨基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：包含如下合成步驟： (1)通式II的制備方法： 溶劑中，將氰基乙酸乙酯在堿性條件下和硫脲、苯甲醛或取代苯甲醛或3-噻吩甲醛反 應得到化合物π，所用的堿是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、十二水磷酸鈉、 磷酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺中的一種；所用的溶劑為丙酮、Ν，Ν-二甲基甲酰胺、乙 腈、乙醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水中之一 或其中任意兩種或三種的混合物；反應在0_90°C之間進行；所得產物經抽濾、重結晶得到 純品；
所述的取代苯甲醛為：對異丙基苯甲醛，3, 4, 5-三甲氧基苯甲醛，對溴苯甲醛，對氯苯 甲醛，對甲基苯甲醛； (2) 通式III的制備方法： 溶劑中，通式II與溴丙炔反應得到中間產物，用薄層色譜監測反應進程，直至反應完 成；未經分離，直接向反應體系中滴加三氯氧磷，反應完成后，將其倒入冰水中，攪拌，抽濾， 得到固體，經柱層析得到純品化合物ΠΙ ;所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙 醇、甲醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水中之一或其 中任意兩種或三種的混合物；反應在0_90°C之間進行；
(3) 化合物IV的制備方法 將氯乙酰胺分散于溶劑中，室溫攪拌下向其中滴加入草酰氯，將整個體系轉入油浴中 加熱，回流，冷卻至室溫后，向體系中滴加入鄰氨基吡陡，攪拌，，抽濾，得到固體，經柱層析 得到純品化合物IV;所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、異丙醇、 1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水中之一或其中任意兩種或三種 的混合物；反應在0_90°C之間進行；
IV (4) 化合物V的制備方法 溶劑中，化合物IV與疊氮鈉反應得到通式V，所用溶劑為乙腈、丙酮、DMSO/水、N，N-二 甲基甲酰胺/水、丙酮/水；反應溫度在25°C -90°C之間；
IV V (5) 通式VI的制備方法 溶劑中，通式III與通式V中的化合物在五水硫酸銅/抗壞血酸鈉條件下發生1，3-環 加成反應，分別生成通式VI化合物；通式所用的溶劑為乙腈、叔丁醇/水、四氫呋喃/水、 N，N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水其中之一；
(6) 目標化合物I的制備方法： 溶劑中，通式VI中對應的化合物與取代的苯胺反應，待反應完成后，冷凝，析出固體， 抽濾即得到通式I中對應化合物；所用的溶劑為丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲 醇、異丙醇、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧六環、蒸餾水中之一或其中任意 兩種或三種的混合物；反應在0_90°C之間進行；
所述的取代苯胺化合物為：鹵代苯胺，三氟甲基苯胺，硝基苯胺，甲氧基苯胺，甲基苯 胺，輕基苯胺，異丙基苯胺。
6. 如權利要求1或2所述的含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨 基嘧啶衍生物在藥物制備中的應用，其特征在于：作為活性成分用于制備抗腫瘤藥物。
7. 如權利要求6所述的含1，2, 3-三氮唑和脲結構單元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧 啶衍生物在藥物制備中的應用，其特征在于：作為活性成分用于制備抗胃癌、食管癌、乳腺 癌或小鼠黑色素瘤的藥物。
【文檔編號】C07D401/14GK104119319SQ201410295904
【公開日】2014年10月29日 申請日期:2014年6月27日 優先權日:2014年6月27日
【發明者】劉宏民, 馬立英, 王博, 龐露蘋, 張淼, 戶彪, 王佳佳, 王志堅, 宗文靜 申請人:鄭州大學