一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法
【專利摘要】本發明一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，將伊馬替尼胺N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶懸浮于無機堿水溶液和有機溶劑的混合體系中，在-20～40℃溫度下滴加對氯甲基苯甲酰氯溶液，反應時間為1～24小時，反應溫度為0～60℃；反應后過濾、水洗、精制，得到目標產物——伊馬替尼中間體；其反應方程式為：?；本發明的積極效果是：采用無機堿水溶液為堿，采用鹵代烴做溶劑，反應后處理簡易，溶劑的回收方便快捷；制備工藝對水體無污染，且成本低、產品收率高，收率可達88～94.6%；適用于工業化規模生產。
【專利說明】一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及藥物化學合成【技術領域】，具體的涉及伊馬替尼中間體“4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”環保工藝的制備方法。
【背景技術】
[0002]根據文獻報道，到目前為止，以伊馬替尼胺為起始原料制備“4-氯甲基-N_[4-甲基-3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”的工藝主要是以三乙胺為縛酸劑，以四氫呋喃為有機溶劑，在室溫或者回流下進行反應的工藝；其后處理是加水后過濾得到產品。該工藝的收率在90%左右，但試劑成本較高，且四氫呋喃及三乙胺容易對水體造成污染，這對該工藝進入工業化規模應用有相當大的影響。
[0003]W02004/108699專利文獻公開了一種方法，采用氯仿作為溶劑，采用三乙胺為堿，后處理經過濾水洗得到產品。但該方法收率很低，只有不到70%，導致成本也很高，難以在工業生產中占得一席之地。W02011/95835專利文獻公開了另一種方法，采用吡啶做縛酸劑，四氫呋喃為溶劑。但該方法有著與采用三乙胺一樣的問題，難以投入生產運用。W02006/71130專利文獻公開了另一種方法，采用碳酸鉀做堿替換三乙胺，使得污染性降低，依然采用四氫呋喃做溶劑，報道的收率有95%，但實際操作的收率只有85%左右，成本可以接受；其不足之處在于，產品的灼燒殘渣結果會較高，需要增加一個操作步驟去除多余的無機鹽。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種伊馬替尼中間體“4-氯甲基-N-[4-甲基_3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺”環保工藝的制備方法，它使用無機堿水溶液做堿，采用鹵代烴做溶劑，反應后處理簡易，溶劑回收方便快捷，對水體無污染且成本低、產品收率很高，適用于工業化規模生產。
[0005]為實現上述目的，本發明采取了以下技術方案。
[0006]一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，將伊馬替尼胺N-(5_氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶懸浮于無機堿水溶液和有機溶劑的混合體系中，在-20~40°C溫度下滴加對氯甲基苯甲酰氯溶液，反應時間為I~24小時，反應溫度為O~60°C ;反應后過濾、水洗、精制，得到目標產物一伊馬替尼中間體4-氯甲基-N-[4-甲基_3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺；
其反應方程式為:
【權利要求】
1.一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，將伊馬替尼胺N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶懸浮于無機堿水溶液和有機溶劑的混合體系中，在-20~40°C溫度下滴加對氯甲基苯甲酰氯溶液，反應時間為I~24小時，反應溫度為O~60°C ;反應后過濾、水洗、精制，得到目標產物一伊馬替尼中間體4-氯甲基-N-[4-甲基_3-[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺； 其反應方程式為:
2.根據權利要求1所述的一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為二氯甲烷；氯仿；1，1-二氯乙烷；1，2-二氯乙烷或1，I, 1-三氯乙烷的一種。
3.根據權利要求1所述的一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，所述無機堿水溶液為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液。
4.根據權利要求3所述的一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，所述堿性水溶液的pH值為8~14。
5.根據權利要求1所述的一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，所述對氯甲基苯甲酰氯與伊馬替尼胺的投料摩爾比為1.01~2.5:1。
6.根據權利要求1所述的一種伊馬替尼中間體環保工藝的制備方法，其特征在于，所述對氯甲基苯甲酰氯溶液的滴加溫度為O~15°C。
【文檔編號】C07D401/04GK104031028SQ201410281155
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月23日 優先權日:2014年6月23日
【發明者】李鵬華, 薛峰, 王小平, 趙謙 申請人:上海圖維醫藥科技有限公司