一種頭孢米諾鈉的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢米諾鈉的合成方法，包括取反應瓶①依次將甲氧頭孢霉素（7-MAC）及二氯甲烷全溶解后加入吡啶及四氯化碳反應完畢后，加入飽和氯化鈉水溶液進行萃取分層，并對下相有機相真空濃縮，取反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇并通入氯化氫氣體反應完畢后，將反應瓶①的濃縮液加入反應瓶②反應完畢后，加入混合溶媒萃取分層，并采用飽和氯化鈉水溶液對有機相進行分液，保留下相有機相，往有機相加入D-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0-6.5，維持溫度20-25℃，充分反應后，再流加乙醇，充分析晶，真空干燥，得頭孢米諾鈉。本方法具有反應過程毒性低，操作安全，提高了產品的品質和收率，產品的晶型良好易于干燥，適合在大批量生產中推廣應用。
【專利說明】一種頭孢米諾鈉的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及頭孢米諾的制備領域，具體涉及一種頭孢米諾鈉的合成方法。
【背景技術】
[0002]頭孢米諾鈉為第三代頭孢菌素，為頭霉素衍生物，由半合成法制成七水合物鈉鹽，對革蘭陰性和革蘭陽性菌均有較好的抗菌作用。其合成的方法主要有兩種類型:1.以
氨基頭孢菌素衍生物為原料，用醛或酰鹵保護氨基后在母核7位引入反式甲氧基，脫去保護基后再與溴代乙酰溴反應所得乙酰化產物進一步制備頭孢米諾；2.采用頭霉素類衍生物(7 β -氨基-7 α -甲氧基頭孢菌素類衍生物)為起始原料，在7 β -氨基和3位引入必需側鏈，脫羧基保護，與D-半胱氨酸縮合得到頭孢米諾鈉。但是，使用醛、乙酰溴等毒性較大的試劑，污染環境，危害操作者的健康，并且，現有方法的合成的路線長，生產成本高，反應條件苛刻，不容易操控。
[0003]申請號為“201110190839.2”的中國專利中，公開了名稱為“頭孢米諾的制備方法”的發明專利，其技術方案如下:將7 β -溴乙酰胺-7 α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸和D-半胱氨酸鹽酸鹽溶解于水中，用碳酸氫鈉調節pH值至
6.0~7.0，進行縮合反應，反應產物經后處理得到頭孢米諾鈉。該方法雖然可以低溫反應制備頭孢米諾鈉原料 ，并采用非極性大孔樹脂X5層析柱純化，乙醇-水溶液或無水乙醇重結晶等簡單的操作即可得到目標產品。其使用7β-溴乙酰胺-7 α-甲氧基-3-(1-甲基-1Η-5-四唑基)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸等乙酰溴等試劑毒性較大，對環境污染較嚴重，同時還會危害操作者的健康，并且合成操作過程復雜，且經過多次萃取，導致最終產品的收率低，。
[0004]申請號為“200910169644.2”的中國專利中，公開了名稱為“一種新路線的頭孢米諾鈉化合物”的發明專利，其技術方案如下:包括7β -溴乙酰氨基-7a-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸與D-半胱氨酸鹽酸鹽反應生成頭孢米諾鈉的步驟，其特征在于該步驟的反應條件為在水溶液中進行，以碘化鈉為催化劑，反應體系的pH值為7.5-8.0,并保持反應溫度30±5°C，反應產物冷卻到室溫，加入異丙醇析出結晶，過濾。冷凍干燥，得頭孢米諾鈉化合物。該方法合成操作過程復雜，且經過多次萃取，導致最終產品的收率低，且采用了大量的有機溶劑，對環境污染較嚴重，同時還會危害操作者的健康，安全性得不到保證。
【發明內容】
[0005]為了解決上述問題，本發明提供了一種頭孢米諾鈉的合成方法，具有反應過程毒性低，操作安全，提高了產品的品質和收率，產品的晶型良好易于干燥，適合在大批量生產中推廣應用。
[0006]一種頭孢米諾鈉的合成方法，包括以下工藝步驟:
(I)在反應瓶①中依次加入甲氧頭孢霉素(7-MAC)及二氯甲烷，待完全溶解后加入吡啶及四氯化碳，控制溫度15°C以下攪拌反應50分鐘；
(2)反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液攪拌萃取分層，保留下相有機相；
(3)加入活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50%；
(4)另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入氯化氫氣體，將反應瓶①中的濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘；
(5)反應完畢，加入混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相；
(6)加入活性炭脫色，過濾，并采用飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相；
(7)往有機相加入D-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0-6.5，維持溫度20_25°C，攪拌反應3小時；
(8)反應完之后再流加乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
[0007]進一步的,一種頭孢米諾鈉的合成方法,包括以下工藝步驟:
(1)在反應瓶①中依次加入30g甲氧頭孢霉素(7-MAC)及180ml二氯甲烷，待完全溶解后加入40.5ml吡啶及25.0ml四氯化碳，控制溫度15°C以下攪拌反應50分鐘；
(2)反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液攪拌萃取分層，保留下相有機相；
(3)加入2.0g活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ；
(4)另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入3.2g氯化氫氣體，將反應瓶①中的濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘；
(5)反應完畢，加入250ml混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相；
(6)加入1.5g活性炭脫色，過濾，并采用50ml飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相；
(7)往有機相加入16.3gD-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0-6.5，維持溫度20_25°C，攪拌反應3小時；
(8)反應完之后再流加120ml乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
[0008]本發明的優點在于:(I)采用毒性較小的氯化氫氣體作為反應物質取代了傳統的毒性大的氯氣作為反應物質，便于安全生產操作；(2)采用分步法路線合成，即對主反應物質進行濃縮后，再進行水解反應，可以提高產品質量和收率；(3)采用乙醇作為結晶溶劑，其毒性小且容易回收套用，結晶所得的藥物晶型良好，便于產品的干燥；(4)該工藝合成路線反應的條件溫和，基本上在常溫下可以進行，易于控制，生產能耗也較低，適合在大批量生產中推廣應用。
【具體實施方式】
[0009]本發明提供了一種頭孢米諾鈉的合成方法，具有反應過程毒性低，操作安全，提高了產品的品質和收率，產品的晶型良好易于干燥，適合在大批量生產中推廣應用。
[0010] 下面將對本發明中的技術方案進行清楚、完整地描述，顯然，所描述的僅僅是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有作出創造性勞動的前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。[0011 ]以下實施例中，所使用的原材料均為市售。
[0012]實施例1
在反應瓶①中加入30g甲氧頭孢霉素(7-MAC)，180ml 二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控溫15°C以下攪拌反應50分鐘；反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液，攪拌萃取分層，保留下相有機相；加入2.0g活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ;另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氫氣體，完畢，將濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘，反應完畢，加入250mL混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相；加入1.5g活性炭脫色，過濾，采用50mL飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相；往有機相加入16.3gD-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0，維持溫度23°C，攪拌反應3小時，再流加120ml乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
[0013]實施例2
在反應瓶①中加入30g甲氧頭孢霉素(7-MAC)，180ml 二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控溫15°C以下攪拌反應50分鐘；反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液，攪拌萃取分層，保留下相有機相；加入2.0g活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ;另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氫氣體，完畢，將濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘，反應完畢，加入250mL混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相；加入1.5g活性炭脫色，過濾，采用50mL飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相；往有機相加入16.3gD-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.2，維持溫度21°C，攪拌反應3小時，再流加120ml乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
[0014]實施例3
在反應瓶①中加入30g甲氧頭孢霉素(7-MAC)，180ml 二氯甲烷，溶解完全后加入40.5ml吡啶，25.0ml四氯化碳，控溫15°C以下攪拌反應50分鐘；反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液，攪拌萃取分層，保留下相有機相；加入2.0g活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ;另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，通入3.2g氯化氫氣體，完畢，將濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘，反應完畢，加入250mL混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相；加入1.5g活性炭脫色，過濾，采用50mL飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相；往有機相加入16.3gD-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.5，維持溫度24°C，攪拌反應3小時，再流加120ml乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
[0015]通過以上描述可知，本發明的優點在于:(1)采用毒性較小的氯化氫氣體作為反應物質取代了傳統的毒性大的氯氣作為反應物質，便于安全生產操作；(2)采用分步法路線合成，即對主反應物質進行濃縮后，再進行水解反應，可以提高產品質量和收率；(3)采用乙醇作為結晶溶劑，其毒性小且容易回收套用，結晶所得的藥物晶型良好，便于產品的干燥；(4)該工藝合成路線反應的條件溫和，基本上在常溫下可以進行，易于控制，生產能耗也較低，適合在大批量生產中推廣應用。
[0016]以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發明的具體實施只局限于這些說明。對于本發明所屬【技術領域】的普通技術人員來說，在不脫離本發明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發明的保護范圍 。
【權利要求】
1.一種頭孢米諾鈉的合成方法，其特征在于，包括以下工藝步驟: 在反應瓶①中依次加入甲氧頭孢霉素(7-MAC)及二氯甲烷，待完全溶解后加入吡啶及四氯化碳，控制溫度15°C以下攪拌反應50分鐘； 反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液攪拌萃取分層，保留下相有機相； 加入活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ； 另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入氯化氫氣體，將反應瓶①中的濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘； 反應完畢，加入混合溶媒(乙醇:水=2:1)，攪拌萃取，保留下相有機相； 加入活性炭脫色，過濾，并采用飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相； 往有機相加入D-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0-6.5，維持溫度20-25°C，攪拌反應3小時； 反應完之后再流加乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
2.根據權利要求1所述的一種頭孢米諾鈉的合成方法，其特征在于，包括以下工藝步 驟: 在反應瓶①中依次加入30g甲氧頭孢霉素(7-MAC)及180ml 二氯甲烷，待完全溶解后加入40.5ml吡啶及25.0ml四氯化碳，控制溫度15°C以下攪拌反應50分鐘； 反應完畢后加入飽和氯化鈉水溶液攪拌萃取分層，保留下相有機相； 加入2.0g活性炭進行脫色，過濾后對溶液進行真空濃縮至體積減少50% ； 另取一反應瓶②加入二氯甲烷和乙醇，并通入3.2g氯化氫氣體，將反應瓶①中的濃縮液加入至反應瓶②中，控溫20°C以內攪拌反應60分鐘； 反應完畢，加入250ml混合溶媒(乙醇:水=2:1 )，攪拌萃取，保留下相有機相； 加入1.5g活性炭脫色，過濾，并采用50ml飽和氯化鈉水溶液對有機相進行洗滌，分液，保留下相有機相； 往有機相加入16.3gD-半胱氨酸，調節溶液PH值至6.0-6.5，維持溫度20_25°C，攪拌反應3小時； 反應完之后再流加120ml乙醇，繼續攪拌I小時充分析晶，抽濾，真空干燥，得頭孢米諾鈉。
【文檔編號】C07D501/57GK104072520SQ201410248575
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2014年6月6日 優先權日:2014年6月6日
【發明者】許偉龍, 樓秋霞, 黃劍峰 申請人:廣東立國制藥有限公司