一種β-氰基酮的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種β-氰基酮的制備方法，該方法包括以下步驟：⑴在氬氣保護下，將0.1mmol亞鐵氰化鉀、0.4mmol碘化鋅、0.1mmol聚乙二醇400、1.5mL干燥二甲基亞砜和0.8mmol三甲基氯硅烷依次加入具冷指的干燥Schlenk反應管中，在油浴溫度為110~130℃的條件下攪拌反應8~16h，直至體系變為淡藍色，得到反應混合物A；⑵所述反應混合物A冷卻至室溫后，依次加入0.6mmolα,β-不飽和酮、1mol%碳酸銫和1當量的水，在溫度為110~130℃的條件下攪拌反應4~10h，直至TLC檢測反應完全，得到反應混合物B；⑶所述反應混合物B常溫下萃取，得到有機相；⑷所述有機相依次經洗滌、干燥、減壓濃縮除去溶劑，得到粗產物；⑸所述粗產物進行硅膠柱層析分離，即得β-氰基酮。本發明具有高效、適用廣泛、易工業化的特點。
【專利說明】—種β-氰基酮的制備方法【技術領域】
[0001]本發明涉及有機化學【技術領域】，尤其涉及一種β-氰基酮的制備方法。
【背景技術】
[0002]β -氰基酮是重要的有機合成中間體和重要的化工原料，在生物活性分子、復雜天然產物和藥物合成中具有廣泛應用。例如，是合成生物活性分子碳環核苷類似物、Y-氨基酸和天然產物Scopadulin、Sordaricin的中間體,更重要的是它是抗驚厥藥物普瑞巴林(Pregabalin，用于治療廣泛性焦慮障礙、糖尿病性外周神經病、皰疹后神經痛、纖維肌痛綜合征及癲癇的輔助治療)、抗流感藥物達菲(Tamiflu，又稱奧司他韋)和噠嗪酮類藥物及噠嗪類藥物的重要合成中間體。
[0003]β -氰基酮由α，β -不飽和酮經共軛氰化加成反應合成，這一反應雖然早在20世紀40年代起就有報道，但都以氫氰酸或無機氰化物如氰化鉀、氰化鈉作為氰源。隨后，化學家相繼發明了以二乙基氰化鋁、丙酮氰醇、三甲基硅氰、氰基甲酸甲酯為氰源來合成氰基酮。但這些無機或有機氰化物都是劇毒化合物，且氫氰酸、丙酮氰醇和三甲基硅氰易揮發，三甲基硅氰遇水或醇能釋放出氰化氫，而這給操作帶來極大不便，對操作人員的生命安全構成威脅，同時毒害破壞環境資源，不能滿足“綠色化學”和可持續發展的需求。另外，這些氰化物大多比較昂貴，成本高，不符合經濟性的原則，不適合大量工業制備。因此，研究用廉價、無毒的“綠色氰源”代替傳統的劇毒氰源試劑，綠色、高效地制備氰基酮的工藝方法，具有較大的實用價值和工業化生產前景。
[0004]亞鐵氰化鉀(Potassium hexacyanoferrate (II), potassium ferrocyanide),分子式為K4 [Fe (CN)6]，無毒，LD50 = 6400 mg/kg，甚至可以用于食品工業中的金屬沉降劑和食鹽的抗結劑，是煤工業的副產物，方便易得，甚至比KCN還便宜。
[0005]專利文獻公開的相關工作有用亞鐵氰化鉀制備三甲基硅氰(CN101250197，一種三甲基硅氰的制備方法)，催化劑要用到有毒且昂貴的氰化銀。2012年，李政等報道了以亞鐵氰化鉀為氰源制備β_氰基酮的方法，該方法需要在160 1:高溫下用苯甲酰氯活化亞鐵氰化鉀，將其轉化為苯甲酰氰再與α，β-不飽和酮反應(Li，Ζ.; Liu, C.; Zhang, Y.; Li,R.； Ma, B.; Yang, J.Synlett 2012，23, 2567.)。然而，這種方法僅適用于芳香族 α，β-不飽和酮，不具備通用性，且能耗高。
【發明內容】
[0006]本發明所要解決的技術問題是提供一種綠色、高效、適用廣泛、易工業化的β_氰基酮的制備方法。
[0007]為解決上述問題，本發明所述的一種β -氰基酮的制備方法，包括以下步驟:
⑴在IS氣保護下，將0.1 mmol亞鐵氰化鉀、0.4 mmol碘化鋅、0.1 mmol聚乙二醇400、
1.5 mL干燥二甲基亞砜和0.8 mmol三甲基氯硅烷依次加入具冷指的干燥Schlenk反應管中，在油浴溫度為11(T130°C的條件下攪拌反應8~16 h，直至體系變為淡藍色，得到反應混合物A ;
⑵所述反應混合物A冷卻至室溫后,依次加入0.6 mmol α，β -不飽和酮、I mo I %碳酸銫和I當量的水，在溫度為11(T130°C的條件下攪拌反應4-10 h，直至TLC檢測反應完全，得到反應混合物B ；
⑶所述反應混合物B中加入2 mL水，并用2 mL乙酸乙酯，常溫條件下萃取4次，合并得到有機相；
⑷所述有機相依次用2 mL水、3 mL飽和食鹽水洗滌后，經無水Na2SO4干燥，并在35飛(TC條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產物；
(5)所述粗產物進行硅膠柱層析分離，即得β-氰基酮。 [0008]所述步驟⑵中α，β -不飽和酮為查爾酮、2-氯查爾酮、4-氯查爾酮、2，4_ 二氯查爾酮、4-溴查爾酮、3-硝基查爾酮、4-硝基查爾酮、4-甲基查爾酮、4-甲氧基查爾酮、3-(苯并[V] [I, 3] 二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯基-2-烯-1-丙酮、4’ -氯查爾酮、4’ -硝基查爾酮、4’ -甲基查爾酮、4’ -甲氧基查爾酮、4-甲基-4’ -甲基查爾酮、4’ -甲基-4-甲氧基查爾酮、4-甲基-4’ -甲氧基查爾酮、4-甲氧基-4’ -甲氧基查爾酮、4’ -甲基-4-氯查爾酮、4-甲基_4’ -氯查爾酮、壬-3-烯-2-酮、辛-3-烯-2-酮中的任意一種。
[0009]所述步驟(5)硅膠柱層析分離所采用的流動相為PE與EtOAc按10 mL~15 mL:1 mL混合而得的混合液。
[0010]本發明與現有技術相比具有以下優點:
1、本發明以價廉、無毒的亞鐵氰化鉀{K4[Fe(CN)6]}為環境友好氰源，在碘化鋅和聚乙二醇400存在下，用三甲基氯硅烷作活化劑、碳酸銫(Cs2CO3)作催化劑，可將一系列芳香族或脂肪族α，β-不飽和酮經“一鍋兩步”反應制備系列@-氰基酮，產率高達85、3%。
[0011]2、本發明在較低溫度下很容易地將亞鐵氰化鉀原位轉化為反應活性的三甲基硅氰，不經分離進一步與烯酮反應即可得到目標產物。與傳統方法相比較，避免了使用傳統的劇毒氰化物，操作方便安全、產品易分離，且易實現結構多樣性合成和實現工業化生產。
[0012]3、本發明催化劑價廉易得、用量少，方法簡便易行，區域選擇性好，底物適用廣泛。
【具體實施方式】
[0013]本發明β -氰基酮是具有如下結構式的化合物:
【權利要求】
1.一種β-氰基酮的制備方法，包括以下步驟: ⑴在IS氣保護下，將0.1 mmol亞鐵氰化鉀、0.4 mmol碘化鋅、0.1 mmol聚乙二醇400、.1.5 mL干燥二甲基亞砜和0.8 mmol三甲基氯硅烷依次加入具冷指的干燥Schlenk反應管中，在油浴溫度為11(T130°C的條件下攪拌反應8~16 h，直至體系變為淡藍色，得到反應混合物A ; ⑵所述反應混合物A冷卻至室溫后,依次加入0.6 mmol α，β -不飽和酮、I mo I %碳酸銫和I當量的水，在溫度為11(T130°C的條件下攪拌反應4-10 h，直至TLC檢測反應完全，得到反應混合物B ； ⑶所述反應混合物B中加入2 mL水，并用2 mL乙酸乙酯，常溫條件下萃取4次，合并得到有機相； ⑷所述有機相依次用2 mL水、3 mL飽和食鹽水洗滌后，經無水Na2SO4干燥，并在35飛(TC條件下減壓濃縮除去溶劑，得到粗產物； (5)所述粗產物進行硅膠柱層析分離，即得氰基酮。
2.如權利要求1所述的一種氰基酮的制備方法，其特征在于:所述步驟⑵中α，β -不飽和酮為查爾酮、2-氯查爾酮、4-氯查爾酮、2，4- 二氯查爾酮、4-溴查爾酮、3_硝基查爾酮、4-硝基查爾酮、4-甲基查爾酮、4-甲氧基查爾酮、3-(苯并[?/][1，3] 二氧雜環戊烯-5-基)-1-苯基-2-烯-1-丙酮、4’ -氯查爾酮、4’ -硝基查爾酮、4’ -甲基查爾酮、.4’ -甲氧基查爾酮、4-甲基-4’ -甲 基查爾酮、4’ -甲基-4-甲氧基查爾酮、4-甲基-4’ -甲氧基查爾酮、4-甲氧基-4’ -甲氧基查爾酮、4’ -甲基-4-氯查爾酮、4-甲基-4’ -氯查爾酮、壬-3-烯-2-酮、辛-3-烯-2-酮中的任意一種。
3.如權利要求1所述的一種氰基酮的制備方法，其特征在于:所述步驟(5)硅膠柱層析分離所采用的流動相為PE與EtOAc按10 mL~15 mL:1 mL混合而得的混合液。
【文檔編號】C07B43/08GK104030870SQ201410247045
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年6月6日 優先權日:2014年6月6日
【發明者】楊靖亞, 周紅艷, 馬奔, 李政 申請人:西北師范大學, 甘肅農業大學