8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【專利摘要】本發明涉及8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與硝酸進行硝化，生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物，用無機堿成鹽進行分離提純，再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮（A-2）；2-羥基-3-硝基苯乙酮（A-2）與氰基甲酸乙酯進行環合反應，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃（A-3），最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃（A-6）。避免使用使用危險、污染大的三氯氧磷及強烈刺激性氣味的氨氣，生產更加安全環保，同時也減少了廢氣的產生，縮短了合成路線，簡化了操作，降低了生產成本，產品純度較高。
【專利說明】8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，屬于化學制藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]普侖司特(pranlukast)，為日本小野公司首創的口服LTRAs，1995年3月獲日本厚生省批準，同年6月在日本首次上市用于治療哮喘，商品名Onon。1996年在歐洲和美國注冊。普侖司特(pranlukast)為九十年代中期上市的新型抗哮喘藥，是目前國際上廣泛注重的三個白三烯受體拮抗劑(LTRAs)之一。普侖司特有一個重要的中間體:8_氨基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃，由8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基-苯并吡喃還原而成。
[0003]該產品現有的報道工藝路線(J.M.C，1988，31 (I), 84-91)比較長，反應繁瑣，原子利用率較低，不僅浪費了大量的能耗，還產生了很多副產物。[0004]
【發明內容】
本發明的目的是克服現有技術存在的不足，提供一種8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，旨在簡化操作，降低成本，提高反應的收率，易于實現產業化生產。
[0005]本發明的目的通過以下技術方案來實現:
8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與硝酸進行硝化，生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物，接著用無機堿成鹽進行分離提純，再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2);2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環合反應，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3),最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并批喃(A-6)。
[0006]進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，包括以下步驟:
1)在反應器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑，攪拌下滴加硝酸，滴加完攪拌反應，反應完畢后加水停止反應，然后分層，有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2)向步驟I)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解，再加入無機堿進行反應，反應結束，降溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽；
3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水，滴加酸進行反應，反應結束，降至室溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮；
4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇鈉進行反應，反應結束后，滴加強酸進行反應，反應結束后，真空回收甲苯，再降至室溫加水，抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃；
5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑，再加入疊氮化鈉進行反應，反應結束，先加水，再滴加鹽酸，鹽酸滴加結束，降至室溫抽濾，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0007]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟I)中鄰羥基苯乙酮與硝酸的摩爾比=1: (1.1~1.5)，所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
[0008]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟I)中所述滴加硝酸的溫度為20~40°C，攪拌反應溫度為20~40°C，反應時間為3~8小時。
[0009]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟I)中所述硝酸為63%濃硝酸。
[0010]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟2)中所述有機溶劑為甲苯、苯、甲基環己烷或者二甲苯，無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
[0011]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟2)中加入無機堿的溫度為40~80°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為1.5~5小時，抽濾溫度為10~50°C。
[0012]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟3)中所述滴加酸為鹽酸、磷酸或乙酸，滴加酸的溫度為40~70°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為I~3小時。
[0013]更進一步的，上述 的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟4)中2-羥基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇鈉摩爾比=1:(1.1~1.3): (1.2~1.5)，滴加甲醇鈉的溫度為40~80°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為6~14小時。
[0014]更進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟4)中所述滴加強酸為鹽酸、硫酸或硝酸，反應的溫度為O~20°C，反應時間為0.5~2小時。
[0015]再進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟5)中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜，催化劑為氯化銨、氯化鋅、三氯化鐵或者吡啶鹽酸鹽。
[0016]再進一步的，上述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，步驟5)中加入催化劑的溫度為O~20°C，反應的溫度為30~80°C，反應時間為4~10小時。
[0017]本發明技術方案突出的實質性特點和顯著的進步主要體現在:
本發明方法簡化了操作工藝，由原來的6個反應單元減少至3個反應單元，工藝路線明顯縮短，提高了原子利用率，減少了副產物；避免使用比較危險、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨氣，既降低了安全風險，又提高了收率，產品純度達99.2%;在簡化反應步驟的同時，也大大降低了生產能耗，減少了污染，在能耗、環保、生產成本等方面具有明顯的優勢。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0018]下面結合附圖對本發明技術方案作進一步說明:
圖1:本發明的合成示意圖。
【具體實施方式】[0019]本發明8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，如圖1所示，以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與硝酸進行硝化，生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物，緊接著用無機堿成鹽進行分離提純，再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2) ；2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環合反應，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3)，最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6);具體工藝步驟為:
1)在反應器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑，攪拌下滴加63%濃硝酸，滴加完攪拌反應，反應完畢后加水停止反應，然后分層，有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物；
2)向步驟I)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解，再加入無機堿進行反應，反應結束，降溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽；
3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水，滴加酸進行反應，反應結束，降至室溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮；
4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基-苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇鈉進行反應，反應結束后，滴加強酸進行反應，反應結束后，真空回收甲苯，再降至室溫加水，抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃；
5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑，再加入疊氮化鈉進行反應，反應結束，先加水，再滴加鹽酸，鹽酸滴加結束，降至室溫抽濾，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
[0020]實施例1
在四口瓶中，依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL，攪拌下升溫到40度，慢慢滴加63%濃硝酸:165g，控制溫度在40度，滴加時間為4_6小時，滴加結束，40度保溫4-6小時，反應結束加水:500g攪拌30分鐘，萃取分層，有機層濃縮得粗品200g。
[0021]在四口瓶中加入上述粗品:200g，甲苯:900g，升溫至60-70度加入碳酸鈉:165g，在70-80度反應2-4小時，降溫至30-50度，過濾，濾餅烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjjC:800g，升溫至50-60度，慢慢滴加乙酸:150g，滴完在60-70度攪拌2小時，降至室溫過濾，濾餅晾干得A-2:80g。
[0022]在反應瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在40_50度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g，滴加時間約為2小時，滴加結束后，50-60度下保溫10小時。保溫結束后，降溫到5-15度，滴加濃硫酸:50g，滴加完畢后，5-15度保溫攪拌I小時，保溫結束后，減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降溫到30度，加水:300g，過濾，固體用水洗滌，晾干得A-3:75g。
[0023]在反應瓶中投入:A-3:75g，N，N_ 二甲基甲酰胺:300g，降溫至5—10度，攪拌下加入吡啶鹽酸鹽:50g，疊氮化鈉:30g，升溫至50度，保溫6小時，反應完全后加入水:300g，滴加鹽酸:1000g，滴加期間溫度低于30度，滴加完畢，保溫2-4小時，過濾，濾餅烘干得成品:75g。[0024]實施例2
在四口瓶中，依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯乙烷:800mL，攪拌下升溫到39度，慢慢滴加63%濃硝酸:168g，控制溫度在39度，滴加時間為6小時，滴加結束，40度保溫4-6小時，反應結束加水:500g攪拌30分鐘，萃取分層，有機層濃縮得粗品201g。
[0025]在四口瓶中加入上述粗品:201g，二甲苯:900g，升溫至60度加入碳酸鉀:195g，在75度反應3小時，降溫至30-50度，過濾，濾餅烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjK:800g，升溫至50-60度，慢慢滴加30%鹽酸:140g，滴完在60-70度攪拌2小時，降至室溫過濾，濾餅晾干得A-2:81g。
[0026]在反應瓶中加入A-2:81g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在45度開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g，滴加時間約為2小時，滴加結束后，55-65度下保溫10小時。保溫結束后，降溫到5-15度，滴加鹽酸:80g，滴加完畢后，5-15度保溫攪拌I小時，保溫結束后，減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降溫到30度，加水300g，過濾，固體用水洗滌，晾干得A-3:76g0
[0027]在反應瓶中投入:A-3:76g,甲醇:300g，降溫至5—10度，攪拌下加入氯化鋅:65g，疊氮化鈉:30g，升溫至65度，保溫8小時，反應完全后加入水:300g，滴加鹽酸:1000g，滴加期間溫度低于30度，滴加完畢，保溫2-4小時，過濾，濾餅烘干得成品:76g。 [0028]實施例3
在四口瓶中，依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和二氯甲烷:800mL，攪拌下升溫到38度，慢慢滴加63%濃硝酸:165g，控制溫度在38-40度，滴加時間為5小時，滴加結束，40度保溫6小時，反應結束加水:500g攪拌30分鐘，萃取分層，有機層濃縮得粗品200g。
[0029]在四口瓶中加入上述粗品:200g，甲基環己烷:900g，升溫至60_70度加入氫氧化鈉:60g，在70-80度反應2-4小時，降溫至30-50度，過濾，濾餅烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100g，水:800g，升溫至50-60度，慢慢滴加50%磷酸:105g，滴完在60-70度攪拌I小時，降至室溫過濾，濾餅晾干得A-2:80g。
[0030]在反應瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在50度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g，滴加時間約為1.5小時，滴加結束后，55-65度下保溫9小時。保溫結束后，降溫到5-15度，滴加濃硝酸:65g，滴加完畢后，5-15度保溫攪拌I小時，保溫結束后，減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降溫到30度，加水300g，過濾，固體用水洗滌，晾干得A-3:76g。
[0031]在反應瓶中投入:A-3:76g,乙醇:300g，降溫至5—8度，攪拌下加入氯化銨:60g，疊氮化鈉:30g，升溫至60度，保溫7小時，反應完全后加入水:300g，滴加鹽酸:1000g，滴加期間溫度低于30度，滴加完畢，保溫2-4小時，過濾，濾餅烘干得成品:76g。
[0032]實施例4
在四口瓶中，依次加入鄰羥基苯乙酮:175g、乙酸:183g和氯仿:800mL,攪拌下升溫到38-40度，慢慢滴加63%濃硝酸:165g，控制溫度在38-40度，滴加時間為6小時，滴加結束，40度保溫4-6小時，反應結束加水:500g攪拌30分鐘，萃取分層，有機層濃縮得粗品202g。
[0033]在四口瓶中加入上述粗品:202g，甲苯:900g，升溫至60-70度加入氫氧化鉀:80g，在70-80度反應2-4小時，降溫至30-50度，過濾，濾餅烘干后加入到四口瓶中，加入甲醇:100gjjC:800g，升溫至50-60度，慢慢滴加乙酸:160g，滴完在60-70度攪拌2小時，降至室溫過濾，濾餅晾干得A-2:80g。
[0034]在反應瓶中加入A-2:80g,甲苯:350g，氰基甲酸乙酯:50g，在40_45度下開始滴加30%甲醇鈉甲醇溶液:240g，滴加時間約為I小時，滴加結束后，60-70度下保溫11小時。保溫結束后，降溫到5-15度，滴加濃硫酸:52g，滴加完畢后，5-15度保溫攪拌I小時，保溫結束后，減壓蒸出甲苯。待甲苯完全蒸干后，降至室溫，加水300g，過濾，固體用水洗滌，晾干得 A-3:76g。
[0035]在反應瓶中投入:A-3:76g，二甲基亞砜:300g，降溫至5—10度，攪拌下加入吡啶鹽酸鹽:52g，疊氮化鈉:30g，升溫至50—55度，保溫6_7小時，反應完全后加入水:300g，滴加鹽酸:1000g，滴加期間溫度低于30度，滴加完畢，保溫2-4小時，過濾，濾餅烘干得成品:76g。
[0036]本發明方法簡化了操作工藝，由原來的6個反應單元減少至3個反應單元，工藝路線明顯縮短，提高了原子利用率，減少了副產物；避免使用比較危險、高污染的三氯氧磷和刺激性很大的氨氣，既降低了安全風險，又提高了收率，產品純度達99.2% ;在簡化反應步驟的同時，也大大降低了生產能耗，減少了污染，在能耗、環保、生產成本等方面具有明顯的優勢。
[0037]需要理 解到的是:以上所述僅是本發明的優選實施方式，對于本【技術領域】的普通技術人員來說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發明的保護范圍。
【權利要求】
1.8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:以鄰羥基苯乙酮為起始原料，先與硝酸進行硝化，生成2-羥基-3-硝基苯乙酮與2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物，用無機堿成鹽進行分離提純，再用酸進行水解得到2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2) ；2-羥基-3-硝基苯乙酮(A-2)與氰基甲酸乙酯進行環合反應，生成8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃(A-3)，最后與疊氮化鈉作用生成8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃(A-6)。
2.根據權利要求1所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于包括以下步驟: 1)在反應器中加入鄰羥基苯乙酮、乙酸和有機溶劑，攪拌下滴加硝酸，滴加完攪拌反應，反應完畢后加水停止反應，然后分層，有機層濃縮得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物； 2)向步驟1)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合物中加入有機溶劑升溫溶解，再加入無機堿進行反應，反應結束，降溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽； 3)向步驟2)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮和2-羥基-5-硝基苯乙酮的混合無機鹽中加入甲醇和水，滴加酸進行反應，反應結束，降至室溫抽濾，得到2-羥基-3-硝基苯乙酮； 4)向步驟3)得到的2-羥基-3-硝基苯乙酮中加入甲苯和氰基甲酸乙酯，滴加甲醇鈉進行反應，反應結束后，滴加強酸進行反應，反應結束后，真空回收甲苯，再降至室溫加水，抽濾得到8-硝基-2-氰基-4-擬基苯并批喃； 5)向步驟4)得到的8-硝基-2-氰基-4-羰基苯并吡喃中加入有機溶劑和催化劑，再加入疊氮化鈉進行反應，反應結束，先加水，再滴加鹽酸，鹽酸滴加結束，降至室溫抽濾，得到8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃。
3.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟1)中，鄰羥基苯乙酮與硝酸的摩爾比=1: (1.1~1.5)，所述有機溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
4.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟1)中，所述滴加硝酸的溫度為20~40°C，攪拌反應溫度為20~40°C，反應時間為3~8小時。
5.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟1)中，所述硝酸為63%濃硝酸。
6.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟2)中，所述有機溶劑為甲苯、苯、甲基環己烷或者二甲苯，無機堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
7.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟2)中，加入無機堿的溫度為40~80°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為1.5~5小時，抽濾溫度為10~50°C。
8.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟3)中，所述酸為鹽酸、磷酸或乙酸，滴加酸的溫度為40~70°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為1~3小時。
9.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟4)中，2-羥基-3-硝基苯乙酮:氰基甲酸甲酯:甲醇鈉摩爾比=1:(1.1~1.3):(1.2~1.5)，滴加甲醇鈉的溫度為40~80°C，反應的溫度為40~80°C，反應時間為6~14小時。
10.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟4)中，所述強酸為鹽酸、硫酸或硝酸，反應的溫度為O~20°C，反應時間為0.5~2小時。
11.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟5)中，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、N, N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜，催化劑為氯化銨、氯化鋅、三氯化鐵或者吡啶鹽酸鹽。
12.根據權利要求2所述的8-硝基-2-四氮唑基-4-羰基苯并吡喃的合成方法，其特征在于:步驟5)中，加入催化劑 的溫度為O~20°C，反應的溫度為30~80°C，反應時間為4~10小時。
【文檔編號】C07D405/04GK103980257SQ201410229357
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年5月28日 優先權日:2014年5月28日
【發明者】余志強, 曾淼, 徐劍鋒, 蔣長生 申請人:蘇州開元民生科技股份有限公司