伏拉塞替及其中間體的制備方法
【專利摘要】本發明揭示了一種伏拉塞替(Volasertib，I)的制備方法，其制備包括如下步驟：用中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(II)與中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)發生親核取代反應，制得伏拉塞替(I)。該制備方法工藝簡潔、條件溫和且副反應少，適合工業化放大的要求。另外，本發明還揭示了伏拉塞替的中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)-蝶啶酮(II)和中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)及其制備方法。
【專利說明】伏拉塞替及其中間體的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備【技術領域】，特別涉及一種伏拉塞替(Volasertib)及其中間體的制備方法。
【背景技術】
[0002]伏拉塞替(Volasertib)是由勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)研發的一種實驗性Polo樣激酶(polo-like kinase,Plk)抑制劑，該藥分別于2013年9月和2014年4月被FDA和EMEA授予突破性的療法和孤兒藥地位，用于65歲及以上、不合適接受強化誘導性化療方案的急性髓細胞性白血病(AML)患者的治療。因該藥物在我國還未正式上市，還不具有標準的中文譯名，故本 申請人:在此將其音譯為“伏拉塞替”。伏拉塞替(Volasertib)被設計用于抑制調節細胞有絲分裂酶Plkl的活性。這一抑制作用將延長細胞周期停滯時間，導致細胞凋亡。
[0003]伏拉塞替(Volasertib，I)，化學名為N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1_哌嗪基]環己基]-4-[ [ (7R) -7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基-8-異丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨
基]-3-甲氧基苯甲酰胺。
[0004]
【權利要求】
1.一種伏拉塞替(Volasertib, N_[反式_4_[4_(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4_[[(7R)-7-乙基-5，6，7，8-四氫-5-甲基_8_異丙基-6-氧代-2-蝶啶基]氨基]-3-甲氧基苯甲酰胺，I)的制備方法，
2.根據權利要求1所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于:中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(II)的化學式如下式所示:
3.根據權利要求2所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于所述中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(II)的制備包括如下步驟:2-氯-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6 (5H)-蝶啶酮(IV)通過胺化反應得到2-(N-烯丙基)氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(V)，化合物(V)通過還原反應得到所述伏拉塞替中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(II)。
4.根據權利要求1所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)的化學式如下式所示:
5.根據權利要求4所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)的制備包括如下步驟:反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己胺三鹽酸鹽(VI)與3-甲氧基-4-鹵素-苯甲酰氯(VII)發生酰胺化反應得到所述伏拉塞替中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)。
6.根據權利要求4所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)中的鹵素為氟、氯、溴或碘。
7.根據權利要求1所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于:所述親核取代反應的催化劑為碘化亞銅、碘化亞鋅、氯化亞錫、氯化鈀或碘化銀；所述親核取代反應的助催化劑為8-羥基喹啉、2，6_ 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、1，5_ 二氮雜二環[4.3.0]-壬-5-烯、I，8-二氮雜雙環[5.4.0]-—^一_7_ 烯或 1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛燒。
8.根據權利要求1所述伏拉塞替的制備方法，其特征在于:所述親核取代反應的溶劑為二甲苯、二氧六環、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；所述親核取代反應的溫度為100-160°C。
9.一種伏拉塞替中間體，其化學名為2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮，化學式如(II)式所示:
10.根據權利要求8所述伏拉塞替中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟:2-氯-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6 (5Η)-蝶啶酮(IV)通過胺化反應得到2-(N-烯丙基)氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(V)，化合物(V)通過還原反應得到所述伏拉塞替中間體2-氨基-7-乙基-7，8-二氫-5-甲基-8-異丙基-(7R)-6(5H)_蝶啶酮(II)。
11.一種伏拉塞替中間體，其化學名為N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺，化學式如(III)式所示:
12.根據權利要求11所述伏拉塞替中間體的制備方法，其特征在于其包括如下步驟:反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己胺三鹽酸鹽(VI)與3-甲氧基-4-鹵素-苯甲酰氯(VII)發生酰胺化反應得到所述伏拉塞替中間體N-[反式-4-[4-(環丙基甲基)-1-哌嗪基]環己基]-4-鹵素-3-甲氧基苯甲酰胺(III)。
【文檔編號】C07D475/00GK104003989SQ201410225833
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2014年5月26日 優先權日:2014年5月26日
【發明者】許學農 申請人:蘇州明銳醫藥科技有限公司, 許學農