一種β-磷酸甘油鈉的合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種β-磷酸甘油鈉的合成方法，以丙三醇為初原料，與特戊酰氯酯化得到1,3-二特戊酸甘油酯，1,3-二特戊酸甘油酯與三氯氧磷反應得到2-（（二氯磷酰基）氧基）丙烷-1,3-二基雙（2,2-二甲基丙酸酯），水解，與氫氧化鈉反應得β-磷酸甘油鈉。本發明的這種β-磷酸甘油鈉的合成方法，相比于傳統的合成方法，第一步反應后的產品收率可達57.5～58%，第二步反應后的產品收率可達58～59%，第三步反應后的產品收率可達50～61%，產品收率高，產品純度可達96～98%；本發明的方法投料比的設定，使得反應充分完全，為得到最大的收率比提供了保證。
【專利說明】一種β-磷酸甘油鈉的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種β-磷酸甘油鈉的合成方法，屬于化學合成領域。
【背景技術】
[0002]磷酸甘油鈉也叫甘油磷酸鈉，作為營養藥，是α-甘油磷酸鈉與β_甘油磷酸鈉的混合物。其中，甘油磷酸鈉是藥效部分，而α-甘油磷酸鈉并不具備藥物活性，目前現有合成工藝生產的甘油磷酸鈉含量較低。甘油磷酸鈉主要用于合成泛酸和泛酸鈣、肌肽、帕米膦酸鈉、巴柳氮等，在醫藥、飼料、食品等領域應用廣泛。一般的，市場上現有產品中甘油磷酸鈉含量為30-35%。
[0003]目前，公開過一種β—磷酸甘油及其鹽類的的合成方法，合成方法比較籠統，且主要以合成β —磷酸甘油的步驟為主，具體實施中遇到的困難較多。中國專利CN101851252 A公開了一種磷酸甘油鈉的制備方法，通過(I)成鹽反應:磷酸與碳酸鈉反應主要生成磷酸二氫鈉、二氧化碳，(2)酯化反應:磷酸二氫鈉與甘油反應主要生成雙酯甘油磷酸鈉，(3)水解反應:雙酯甘油磷酸鈉與氫氧化鈉生成甘油磷酸鈉和甘油。但是這個方法制備的磷酸甘油鈉中雖然甘油磷酸鈉含量達到了 50%，但是同時包含了 α-甘油磷酸鈉，是兩者混合物，還需要進行分離提純，步驟繁瑣。
[0004]因此，急需研究一種安全、簡單、收率高、產品純度高的只含有磷酸甘油鈉的合成方法，來滿足磷酸甘油鈉的生產需要。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于解決現有技術中的缺陷，提供一種工藝簡單，操作方便，適合工業化生產的一種磷酸甘油鈉的合成生產方法。
[0006]為解決上述技術問題，本發明采用的技術方案為:一種磷酸甘油鈉的合成方法，其創新點在于:以丙三醇為初原料，與特戊酰氯酯化反應得到1，3- 二特戊酸甘油酯，1，3- 二特戊酸甘油酯與氯化劑反應得到2- ((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯，2- ((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后與氫氧化鈉水溶液反應得β -憐酸甘油納。
[0007]進一步的，所述以丙三醇為初原料與特戊酰氯的酯化反應為首先準備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為:丙三醇:叔丁基甲醚:堿性有機物:特戊酰氯=1~1.2:3:
2:2，將丙三醇，叔丁基甲醚置于反應瓶中，攪拌3~8分鐘后，控制溫度在-2~8°C，加入堿性有機物后，逐滴加入特戊酰氯，在-2~8°C攪拌反應4~4.5h，反應結束后，加入V (鹽酸):m (丙三醇)=1.8~2:1的6mol/L的鹽酸，攪拌30~35min，然后用V (鹽酸):m (丙三醇)=5.5~6.5:1的6mol/L的鹽酸分兩次洗滌、用V(飽和碳酸氫鈉):m (丙三醇)=2.5~3.5:1的飽和碳酸氫鈉溶液分兩次洗滌，再用V(水):m (丙三醇)=2.5~3.5:1的水分兩次洗滌，采用m(硫化鈉):m (丙三醇)=0.5~1:1硫化鈉干燥，最后蒸除得到產品1，3-二特戊酸甘油酯。
[0008]以丙三醇為初原料與特戊酰氯的酯化反應的反應式:
【權利要求】
1.一種β-磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:以丙三醇為初原料，與特戊酰氯酯化反應得到1，3- 二特戊酸甘油酯，1，3- 二特戊酸甘油酯與氯化劑反應得到2-((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯，2- ((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后與氫氧化鈉水溶液反應得β_磷酸甘油鈉。
2.根據權利要求1所述的磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:所述以丙三醇為初原料與特戊酰氯的酯化反應為首先準備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為:丙三醇:叔丁基甲醚:堿性有機物:特戊酰氯=1~1.2:3:2:2，將丙三醇，叔丁基甲醚置于反應瓶中，攪拌3~8分鐘后，控制溫度在-2~8°C，加入堿性有機物后，逐滴加入特戊酰氯，在-2~8°C攪拌反應4~4.5h，反應結束后，加入V鹽酸:M丙三醇=1.8~2:1的6mol/L的鹽酸，攪拌30~35min，然后用V鹽酸:M丙三醇=5.5~6.5:1的6mol/L的鹽酸分兩次洗滌、用V飽和碳酸氧鈉:M丙三醇=2.5~3.5:1的飽和碳酸氫鈉溶液分兩次洗滌，再用V水:M丙三醇=2.5~3.5:1的水分兩次洗滌，采用Msmtt =Mrhs=0.5~1:1 硫化鈉干燥，最后蒸除得到產品1，3- 二特戊酸甘油酯。
3.根據權利要求1所述的磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:所述1，3-二特戊酸甘油酯與氯化劑的反應為首先準備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為:1，3_ 二特戊酸甘油酯:乙胺:甲基叔丁基醚:氯化劑:水=1~1.2:3:1:25~30，將1，3-二特戊酸甘油酯置于50ml三角瓶中，加入乙胺和甲基叔丁基醚，控制溫度在-2~8°C邊攪拌邊逐滴加入氯化劑，滴加結束后在-2~8°C溫度下攪拌2h，攪拌結束后置于室溫下進行反應，設置反應時間為12~12.8h，反應停止后，加水攪拌30min，控制溫度在40°C以下蒸除甲基叔丁基醚，將余液放入萃取裝置中使用=M1H戊酸甘_ =14~18:1的正已烷分3次卒取，然后用V申醇:厘1，；3-:特戊—=8~10:1的甲醇卒取正已燒層，合并甲醇與水層，溫度在65~70°C以下蒸除甲醇,加入Vzjgzji =M1J-二特戊酸甘油酷=3~5:1的乙酸乙酯,然后用V飽和食鹽水:Μι，3-二特戊酸甘咖I =10~12:1的飽和食鹽水分兩次卒取乙酸乙酷層，最后用M無水硫化納:1^，3_二特戊酸甘油?=3~5:1的無水硫酸鈉干燥，溫度在75~80°C以下蒸除溶劑得到2- ((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯。
4.根據權利要求1所述的磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:所述2-((二氯磷酰基)氧基)_1，3- 二特戊酸甘油酯的磷酰基水解后與氫氧化鈉水溶液反應為首先準備原料和試劑，原料和試劑的投料摩爾比為:2- ((二氯磷酰基)氧基)_1，3-二特戊酸甘油酯:甲醇:50%氫氧化鈉=1~1.2:20~25:2，將2- ((二氯磷酰基)氧基)-1, 3- 二特戊酸甘油酯用甲醇溶解，用50%氫氧化鈉溶液調節PH至12~13，穩定30~35min后，將溶液溫度升至65~68 C后，加入M5cw氫氧化鈉:M2_ ((二氯磷酰基)氧基)-1，3-二特戊酸甘油酷=0.4~0.5:1的50%氣氧化鈉，過濾得到白色粉末，室溫下在含水5%的甲醇中漂浮I~1.2h，過濾得到白色產物β -磷Ife甘油納。
5.根據權利要求2所述的β-磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:所述堿性有機物為4-甲基吡唆，2，6-二甲基吡啶或吡啶。
6.根據權利要求3所述的β-磷酸甘油鈉的合成方法，其特征在于:所述氯化劑為三氯氧磷或氯化亞砜。
【文檔編號】C07F9/09GK104163827SQ201410215508
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月21日 優先權日:2014年5月21日
【發明者】王德峰, 俞健鈞, 石飛 申請人:江蘇德峰藥業有限公司