一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，包括如下步驟：以5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶為原料，與正三丁基膦，反應得中間體1；中間體1與(4R-cis)-6-醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧己環-4-乙酸叔丁酯在堿試劑作用下，反應得中間體2；中間體2在堿試劑作用下水解成瑞舒伐他汀鹽，再酸解反應得中間體3；中間體3在堿試劑作用下，與溴代異戊烷反應得中間體4瑞舒伐他汀異戊酯；中間體4在堿試劑作用下，得瑞舒伐他汀鈉鹽，該鈉鹽與無機鈣鹽反應得瑞舒伐他汀鈣。本發明的有益效果是：克服現有技術中的不足，使之操作易行，成本合理，更適合于大規模工業化生產。
【專利說明】一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法。
【背景技術】
[0002]瑞舒伐他汀鈣(Rosuvastatin Calcium)是阿斯利康公司于2002年在歐洲獲得上市批準的最新他汀類藥物，是媒體評價的“超級他汀”。用于治療原發性、家族性高膽固醇血癥和混合型脂質異常血癥。它已于2003年8月在美國獲得批準，由此成為進入市場的第七個他汀類藥物。其化學名稱為:(3R，5S，6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3，5- 二羥基-6-庚烯酸鈣。
[0003]結構如下所示:
【權利要求】
1.一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:包括如下步驟: (I)中間體I的制備:以5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶為原料，與正三丁基膦，反應得到中間體I ; (2 )中間體2的制備:中間體I與(4R-C i s) -6-醛基-2，2- 二甲基-1，3- 二氧己環-4-乙酸叔丁酯在堿試劑作用下，反應得到中間體2 ； (3)中間體3的制備:中間體2在堿試劑作用下水解成瑞舒伐他汀鹽，再酸解反應得到中間體3 ； (4)中間體4的制備:中間體3在堿試劑作用下，與溴代異戊烷反應得到中間體4瑞舒伐他汀異戊酯； (5)瑞舒伐他汀鈣的制備:中間體4在堿試劑作用下，得到瑞舒伐他汀鈉鹽，該鈉鹽與無機鈣鹽反應得到瑞舒伐他汀鈣。
2.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:所述步驟(1)在溶劑中進行中，所述溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或乙醚，所述反應溫度為20-80。。。
3.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:所述步驟(2)中堿試劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或DIPEA，該反應在溶劑中進行，所述溶劑為DMSO、四氫呋喃、甲苯、乙腈或 乙醚，所述反應溫度為20-80°C。
4.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中堿試劑為氫氧化鈉、碳酸鉀或氫氧化鉀，所述酸試劑為鹽酸或硫酸，該反應在溶劑中進行，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反應溫度為20-80°C。
5.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:所述步驟(4)中堿試劑為DIPEA、碳酸鉀或氫氧化鈉，所述溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙腈或丙酮，所述反應溫度為 5-80°C。
6.根據權利要求1所述的一種瑞舒伐他汀鈣的制備方法，其特征在于:所述步驟(5)中堿試劑為氫氧化鈉或氫氧化鉀，所述無機鈣鹽為氯化鈣或醋酸鈣，該反應在溶劑中進行，所述溶劑為甲苯、乙腈或乙醚，所述反應溫度為0-80°C。
【文檔編號】C07D239/42GK104030989SQ201410207208
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2014年5月16日 優先權日:2014年5月16日
【發明者】鄒林, 李澤標, 林燕峰, 黃虎 申請人:南通常佑藥業科技有限公司