制備5-氟吲哚-2-酮的方法
【專利摘要】本發明涉及一種制備5-氟吲哚-2-酮的方法。所述方法包括：(1)由2,4-二氟硝基苯與丙二酸二甲酯反應，制備4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的步驟；(2)由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鐵粉還原成環反應，得到目標物(5-氟吲哚-2-酮)的步驟；或先由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鈀/碳還原，得到3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮，再由3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮經水解反應得到目標物的步驟。本發明具有原料易得、反應溫和、收率較高并且設備投資較少，易于工業化生產等優點。
【專利說明】制備5-氟吲哚-2-酮的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種吲哚衍生物的制備方法，具體地說，涉及一種5-氟吲哚-2-酮的制備方法。
【背景技術】
[0002]5-氟吲哚-2-酮是一種非常重要的醫藥中間體，廣泛的應用于鎮痛抗炎藥的合成原料。近年來又用于作為合成新型多靶向性的治療腫瘤的口服藥物舒尼替尼(Sunitinib)及其衍生物的合成原料，使得市場需求量逐漸增大。而目前國內沒有生產工藝成熟的供應商，因此非常有必要對其進行合成和優化。
[0003]目前，有關其合成方法的主要以5-氟靛紅、2-甲基-4-氟苯胺、4-氟苯胺、3-氟-6-硝基苯乙酸以及2，4- 二氟硝基苯為原料([I]沈學全等，化工時刊，2012，26(4):29-32 ； [2]陳修全等，應用化工，2007，36(9):901-903 ; [3]QuallichG.J.et al.Synthsisl993, 1993(1):51-53 ； [4]Harada, K.et al.W00206228.2002-01-24 ；
[5]Clark, R.D.et al.Synthesis, 1991, 1991 (10): 871-878 ； [6]Kikugawa, Y.et al.J.Chem.Soc.1992，12:921-922.)，經過一步或多步反應合成5-氟吲哚-2-酮。
[0004]綜合以上文獻分析，這些文獻中使用的原料大都存在原料貴、反應條件苛刻以及收率不理想等缺點。以2，4- 二氟硝基苯為原料的合成方法存在一些缺陷，也無法實現工業化生產。
[0005]鑒于此，提供一種步驟簡潔、、由2，4-二氟硝基苯(起始原料)制備5-氟吲哚-2-酮的方法成為本發明需要解決的問題。
【發明內容】
[0006]本發明的目的在于，提供一種由2，4- 二氟硝基苯(起始原料)制備5-氟吲哚-2-酮、且制備條件溫和以及制備成本低廉的方法，克服現有技術中存在的問題。
[0007]本發明所述方法包括如下步驟:
[0008](I)由2，4- 二氟硝基苯與丙二酸二甲酯反應，制備4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的步驟；
[0009](2)由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鐵粉還原成環反應，得到目標物(5-氟吲哚-2-酮)的步驟；或
[0010]先由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鈀/碳還原，得到3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮，再由3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮經水解反應得到目標物的步驟。
[0011]由上述技術可知，本發明以2，4-二氟硝基苯為起始原料，經過與丙二酸二甲酯酯化、鐵粉還原-環化或鈀碳還原-環化并水解得到5-氟吲哚-2-酮，并對方法中參數進行優化，提高產率。本發明具有原料廉價易得、合成方法操作簡單和收率較高等優點，適合工業化生產。
【具體實施方式】
[0012]在本發明一個優選的技術方案中，2，4-二氟硝基苯與丙二酸二甲酯反應在有甲醇鈉存在的條件下進行，反應溫度為5°C~25°C (更優選的反應溫度為5°C~10°C，最佳的反應溫度為8°C )。
[0013]在本發明另一個優選的技術方案中，2，4- 二氟硝基苯、丙二酸二甲酯與甲醇鈉的摩爾比為1: (2~4): (2~4)，2，4-二氟硝基苯、丙二酸二甲酯與甲醇鈉的最佳的摩爾比為1:3:3。
[0014]在本發明又一個優選的技術方案中，由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鐵粉還原成環反應在有由醋酸溶液和鹽酸溶液組成的混合物存在的條件下進行，在所述混合物中，醋酸溶液和鹽酸溶液的體積比為(I~2):1，醋酸溶液和鹽酸溶液的最佳體積比為2:1。
[0015]在本發明又一個優選的技術方案中，4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯與鐵粉的摩爾比為1: (2~5)，4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯與鐵粉的最佳摩爾比為1: 4。
[0016]在本發明又一個優選的技術方案中，由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鈀/碳還原，得到3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮的反應中，以4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的摩爾量為計算基準，鈀的摩爾量為0.5mol%~1mol%，最佳鈀的摩爾量為Imol%。
[0017]在本發明又一個優選的技術方案中，由3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮經水解反應得到目標物(5-氟吲哚-2-酮)，所述水解反應在有濃度為6M鹽酸水溶液存在條件下進行， 3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮與6M鹽酸水溶液的摩爾比為1:(2~4)，3-甲氧羰基_5_氟吲哚-2-酮與6M鹽酸水溶液的最佳摩爾比為1:3。
[0018]本發明具有原料易得、反應溫和、收率較高并且設備投資較少，易于工業化生產等優點。
[0019]下面通過實施例對本發明做進一步闡述，所舉之例均為說明性，而非限制性。
[0020]實施例1
[0021](1)4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的制備
[0022]
【權利要求】
1.一種由2，4- 二氟硝基苯制備5-氟吲哚-2-酮的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟: (1)由2，4-二氟硝基苯與丙二酸二甲酯反應，制備4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的步驟； (2)由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鐵粉還原成環反應，得到目標物(5-氟吲哚-2-酮)的步驟；或 先由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鈀/碳還原，得到3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮，再由3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮經水解反應得到目標物的步驟。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，其中2，4-二氟硝基苯與丙二酸二甲酯反應在有甲醇鈉存在的條件下進行，反應溫度為5°C~25°C。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，其中，2，4-二氟硝基苯、丙二酸二甲酯與甲醇鈉的摩爾比為1: (2~4): (2~4)。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于，其中，由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鐵粉還原成環反應在有由醋酸溶液和鹽酸溶液組成的混合物存在的條件下進行，在所述混合物中，醋酸溶液和鹽酸溶液的體積比為(I~2):1。
5.如權利要求4所述的方法，其特征在于，其中，4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯與鐵粉的摩爾比為1: (2~5)。
6.如權利要求1 所述的方法，其特征在于，其中，由4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯經鈀/碳還原，得到3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮的反應中，以4-氟-2-(丙二酸二甲酯基)硝基苯的摩爾量為計算基準，鈀的摩爾量為0.5mol%~1mol%。
7.如權利要求1或6所述的方法，其特征在于，其中，由3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮經水解反應得到目標物，所述水解反應在有濃度為6M鹽酸水溶液存在條件下進行，3-甲氧羰基-5-氟吲哚-2-酮與6M鹽酸水溶液的摩爾比為1: (2~4)。
【文檔編號】C07D209/34GK104045592SQ201410189371
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年5月7日 優先權日:2014年5月7日
【發明者】鄧衛平, 張小換, 楊小清, 王晨浩 申請人:華東理工大學