一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法
【專利摘要】本發明公開了一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，屬非諾貝特酸催化合成工藝領域。用4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿為起始原料，氫氧化鈉作催化劑，丙酮同時作溶劑，經過縮合反應，常壓蒸餾、減壓蒸餾、酸化、過濾、干燥得到非諾貝特酸。該方法大幅減少主要原材料的消耗，產品生產成本顯著下降，而且三廢明顯減少，是一種高效、環境友好的合成非諾貝特酸的方法，適合大規模工業化推廣應用。
【專利說明】—種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及非諾貝特酸的制備方法，具體涉及一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，屬非諾貝特酸催化合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]非諾貝特酸是合成降血脂藥物非諾貝特的重要中間體，其用途非常廣泛，通常以4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮及氯仿為原料，通過縮合反應而得到。目前國內已有制備非諾貝特酸的報道，但丙酮、無機堿、氯仿、酸用量大，粗產品收率為85%，需要用甲苯重結晶，成本高，三廢多，溶劑沒有得到有效處理，鹽多不易分層，影響后續反應，工業化實施難度大等缺點。
[0003]顧采仙等人[降血脂藥普魯脂芬的合成.醫藥工業，1983，(6)]以無機堿為催化劑，采用4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、氯仿、丙酮為主要原材料，經過縮合、蒸餾、酸化、過濾、重結晶、干燥得到非諾貝特酸，該方法沒有明確具體無機堿產品，且其原材料消耗大，產品成本高，三廢大；喬德陽等人[TEBA催化合成非諾貝特酸.合成化學，2009，17 (6)]對上述方法進行了改進，采用50%左右的氫氧化鉀溶液為催化劑，以4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氯仿、丙酮為主要原材料，TEBA為相轉移催化劑，整個反應在液-液界面平穩進行，取得了一定的改進效果，但該法同 樣存在原材料消耗大，產品成本高，三廢大的問題，影響其工業化應用推廣。
【發明內容】
[0004]本發明的目的在于提供一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，以克服現有制備方法的不足，可以在保證目標產品收率及品質的前提下，大幅減少主要原材料的消耗，降低產品制造成本，還能明顯減少三廢的產生與排放，滿足了工業化規模生產的要求。。
[0005]本發明解決現有技術問題的技術方案如下:
[0006]一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，主要原料采用4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、丙酮、氯仿，以氫氧化鈉為催化劑，按以下步驟進行:
[0007]I)在備有電動攪拌、溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶中加入丙酮、4-羥基-4’ -氯二苯甲酮攪拌均勻，然后加入氫氧化鈉；
[0008]2)在20~30°C滴加氯仿，滴完氯仿后開始加熱，回流反應3~4h ;
[0009]3)對料液進行蒸餾，回收丙酮；
[0010]4)向回收丙酮后的料液中加入適量水(I)、甲苯，然后滴加鹽酸，料液酸化至pH =
3.5~4.5，再加入適量水(2)至鹽類完全溶解，冷至室溫后過濾，將濾餅干燥得非諾貝特酸。
[0011]上述制備方法中，酸化時向料液中加入適量水(I)及甲苯，在酸化過程中目標產物和甲苯混在一起成糊狀將浮在料液的上層，而由于目標產物在甲苯中的溶解度很小，酸水和鹽層將處在料液的下層，這樣可以防止鹽和目標產物混合在一起，有利于提高目標產物的質量及收率。
[0012]上述制備方法中，在氯仿滴加完畢后，還可以讓整個反應體系在20~30°C保溫I~1.5h，然后再加熱進行回流反應。在這個范圍進行保溫，并保持足夠的反應時間，可以防止在升溫的過程中因為沒有反應完全出現沖料現象，出現安全事故，更重要的是保溫反應還可以保證反應質量、保證目標產物收率。
[0013]上述制備方法中，在蒸餾回收丙酮后，還可以再加入適量水(3)，然后再采取減壓蒸餾的方式以繼續更充分地回收丙酮。再加入適量水(3)用量優選為4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的0.85~1.2倍。上述二次蒸餾回收丙酮的目的是，用水將料液中的丙酮盡可能多地帶出以降低丙酮殘留對目標產物外觀和收率的影響，不僅能防止目標產物發黃，還能提高目標產物收率。回收的丙酮經過精餾后可重復循環使用。
[0014]上述制備非諾貝特酸的方法中，所述的丙酮用量優選為為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.0~3.0倍，氫氧化鈉用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，氯仿用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.0倍，甲苯用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.2~2.8倍，36%鹽酸用量為對4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，適量水(I)、適量水(2)用量均為對4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的1.8~2.2倍。
[0015]上述的制備非諾貝特酸的方法中，所述的4-羥基-4’ -氯二苯甲酮、氫氧化鈉、氯仿、丙酮、甲苯為95.0 %工業級產品，鹽酸為36 %工業級產品。
[0016]上述制備非諾貝特酸方法的主要反應方程式如下:
[0017]
【權利要求】
1.一種以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，主要原料包括4-羥基-4’-氯二苯甲酮、丙酮、氯仿，其特征在于無機堿為氫氧化鈉。
2.根據權利要求1所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于按以下步驟進行: 1)在備有電動攪拌、溫度計、回流冷凝管、恒壓滴液漏斗的四口燒瓶中加入丙酮、4-羥基-4’ -氯二苯甲酮攪拌均勻，然后加入氫氧化鈉； 2)在20~30°C滴加氯仿，滴完氯仿后開始加熱，回流反應3~4h; 3)對料液進行蒸餾，回收丙酮； 4)向回收丙酮后的料液中加入適量水1、甲苯，然后滴加鹽酸，料液酸化至pH= 3.5~4.5，再加入適量水2，促進鹽類完全溶解，冷至室溫后過濾，濾餅干燥即得非諾貝特酸。
3.按照權利要求2所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于氯仿滴加完畢后，整個反應體系在20~30°C保溫I~1.5h,然后再加熱進行回流反應。
4.按照權利要求2所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于蒸餾回收丙酮后，再加入適量水3，然后再進行減壓蒸餾繼續回收丙酮。
5.按照權利要求4所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于適量水3的用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.2倍。
6.按照權利要求2所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于所述的丙酮用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的2.0~3.0倍，氫氧化鈉用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，氯仿用量為4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的0.85~1.0倍，甲苯用量為4-羥基-4’-氯二苯甲酮重量的2.2~2.8倍，36%鹽酸用量為對4-羥基-4’ -氯二苯甲酮重量的1.0~1.3倍，適量水1、適量水2的用量均為對4-羥基_4’ -氯二苯甲酮重量的1.8~2.2倍。
7.根據權利要求2所述的以無機堿為催化劑制備非諾貝特酸的方法，其特征在于所述的4-羥基-4’-氯二苯甲酮、氫氧化鈉、氯仿、丙酮、甲苯為95.0%工業級產品，鹽酸為36%工業級產品。
【文檔編號】C07C59/90GK103951557SQ201410164268
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月22日 優先權日:2014年4月22日
【發明者】李敢 申請人:徐州工業職業技術學院