一種3-(2,2,-二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法
【專利摘要】一種3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法，它是一種米屈肼C6H14N2O2.2H2O原料藥的中間體，合成這類中間體的常規方法是使1，1-二甲基肼與丙烯酸甲酯反應后再與甲基化反應得到目標產物，這種連續性反應得到的產品質量及穩定性差導致最終生產米屈肼原料藥工藝復雜化，提高合成成本。我們改變前人的合成路線是兩種反應相互分開，每步反應在溫和的條件下實現了放熱反應加料自動化控制，并且采用了的第一步冷卻沉淀和第二步特殊純化技術方法使最終產品不經過重結晶、洗滌等復雜過程不僅可直接得到的高純產品還提高了產品穩定性和產率，縮短時間，產品的保質期按常規方法的兩年延長到四年，實現了商業大規模生產。
【專利說明】—種3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種3-(2，2，- 二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法，屬于化學合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]國際非專利名稱為米屈肼，化學名為3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸鹽二水合物由于其心臟保護作用而著名。
[0003]已知有多種制備3_(2，2，2_三甲基胼)丙酸鹽二水合物的方法，通常包括:
[0004]1，1- 二甲基肼與丙烯酸甲酯反應形成3-(2，2_ 二甲基肼基)丙酸甲酯，進一步用甲基鹵或硫酸二甲酯生成相應的3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹵化物或硫酸甲酯，然后對其進行水解和去離子化，用二氧化碳或二氧化硫的飽和溶液分離，在乙醇中進行結晶后獲得二水合物內鹽.這種常規方法避免使用電透析，且具有很多缺點:強堿性離子交換樹脂在處理過程中不穩定且被分解或氧化；強堿性離子交換樹脂僅承受有限次的再生循環；樹脂再生需要大量溶劑、酸和堿以及去離子水；且離子交換能力低，因此使用此方法制備3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸鹽二水合物的生產成本一般很高。
[0005]然而同時，獲得用于生產3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸鹽二水合物的高質量米屈肼原料藥中間體的方法也非常重要。3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽是此類中間體之一。生產該中間體的常規方法是使1，1-二甲基肼與丙烯酸甲酯反應然后再與甲基化試劑鹵化物反應得到目標產物，這種常規連續性反應的方法有很多缺點:1)第一步反應所生成的副產物及氧化物雜質直接帶入到第二步反應，一方面好多副產物同樣被甲基化試劑甲基化形成仲、叔或季銨鹽類導致目標粗產物里雜質含量以及種類復雜化，最終得到的3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽的顏色很深，給后處理純化造成一定的難度，增加生產成本，更重要的是直接影響產率及產品的質量和穩定性，比如目前3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯溴化物的國際質量標準:外觀為白色、淡黃色或粉紅色結晶性粉末，熔點為118-135°C、主含量99.5-105%、有效期至兩年。2)這種連續性反應很難預測每次反應物及中間體的正確反應比例關系，使產品質量、產量及生產工藝無法穩定化。3)反應所用的原料在一定的溫度下易聚合或易氧化，按常規方法上雖然用氮氣隔離空氣的方法阻止原料和中間體的氧化，但所涉及的反應溫度和壓力可以加速烷基化反應，任然會引起大量副產物的產生。4)代娜.齊卡內、馬里斯.蒂爾克斯發明的專利申請公布號CN102036949A有公開提到反應物中加入抗氧化劑的方法，這種方法雖然抑制部分副產物的產生，但還沒有徹底解決最終產品工藝的完全優化及穩定性，所加入的抗氧化劑殘留對原料藥具有一定的影響，因此這種方法在工業生產中還沒得到藥典的許可。
【發明內容】
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[0006]在常規的合成方法中，1，1- 二甲基肼與丙烯酸甲酯在反應所設置的較高溫度和較高的反應壓力的情況下反應生成數種副產物。除此之外1，1-二甲基肼本身易氧化可能形成的氧化物有1-18，如圖1，這種氧化物有些與丙烯酸甲酯反應成不同種類的副產物。比如I，1-二甲基肼氧化中形成二甲基胺與丙烯酸甲酯反應形成副產物3- (二甲基氨基)丙酸甲酯，其它氧化物也可相互作用形成不同高沸點化合物的一種復雜的反應體系。類似地，丙烯酸甲酯在此反應條件下發生聚合反應或產物3- (2，2- 二甲基肼基)丙酸甲酯對空氣敏感且慢慢氧化成2-(2，2_ 二甲基腙基)乙酸甲酯等。總而言之第一步反應的副產物種類比比較復雜繁多，若我們在這中反應體系里進行甲基化反應時副產物雙倍地增加導致米屈肼中間體目標產物很難提純而直接影響米屈肼原料藥的質量。
[0007]本發明要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的問題，發明了一種3_(2，2，_ 二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹵化物的制備技術改進方法，這種方法的特點是:以1，1-二甲基肼與丙烯酸甲酯為起始原料，采用與前人不同的合成路線，就是加成反應和甲基化反應作為兩種單獨合成反應步驟進行，具體步驟如下:1)第一步反應是一種放熱反應，因此，為了使反應溫度穩定上升更好地控制反應中的副產物含量，在合成工藝上設定了一種以加料量、溫度、壓力和反應時間的最佳曲線圖作為標準，實現了整套反應的自動化控制。2)反應結束后用一種精密過濾器將冷卻好的中間體進行過濾純化。3)中間體通過檢測合格后作為甲基化反應的起始原料重新準確計量投料。4)甲基化反應也是放熱反應，為了使反應溫度穩定上升更好地控制反應中的副產物含量同樣在合成工藝上設定了一種以加料量、溫度、壓力和反應時間的最佳曲線圖作為標準，實現了整套反應的自動化控制。5)采用了一種特殊的純化技術的方法，它可使甲基化反應結束后的粗品不經過常規的過濾后進行重結晶洗滌等復雜的純化過程，可直接拿到純品。本發明主要優勢在于3-(2，2，- 二甲基肼基)丙酸甲酯中間體完全可以大批生產儲存作為第二步反應的起始原料，這樣大大減少了整套反應所用的時間，更重要的是保證了生產工藝的穩定性和產品質量，可以高產量轉化成目標產物。第二種優勢在于最終產品不經過重結晶、洗滌等復雜過程不僅可直接得到的高純產品還提高了產品穩定性和產率，產品的保質期按常規方法的兩年延長到四年，實現了商業大規模生產、降低成本、設備簡單易操作等優點。
[0008]化學反應式如下:
[0009]DCH2 = CH-COOCH3+(CH3) 2N-NH2 — (CH3) 2N-NH_CH2-CH2-C00CH3
[0010]副反應:
[0011]
【權利要求】
1.一種3-(2，2，_ 二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法，其特征在于:米屈肼原料藥中間體3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽的分子式為:(CH3) 3N+NHCH2CH2COOOyT，其中，X 表示 Cl' Br' 、CH3SO4+ ；中間產物 3- (2，2，- 二甲基肼基)丙酸甲酯的分子式為:(ch3)2n-nh-ch2-ch2-cooch3 ;甲基化試劑是氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的一種。 工藝包括為: A ;3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸甲酯的合成工藝 B;3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯鹽的合成工藝。
2.根據權利要求1所述的一種3-(2，2，-二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法，其特征在于:我們改變前人的合成路線就是加成反應和甲基化反應作為兩種單獨合成反應步驟進行，具體步驟如下:1)第一步反應是一種放熱反應，因此，為了使反應溫度穩定上升更好地控制反應中的副產物含量，在合成工藝上設定了一種以加料量、溫度、壓力和反應時間的最佳曲線圖作為標準，實現了整套反應的自動化控制。2)反應結束后用一種精密過濾器將冷卻好的中間體進行過濾純化。3)中間體通過檢測合格后作為甲基化反應的起始原料重新準確計量投料。4)甲基化反應也是放熱反應，為了使反應溫度穩定上升更好地控制反應中的副產物含量同樣在合成工藝上設定了一種以加料量、溫度、壓力和反應時間的最佳曲線圖作為標準，實現了整套反應的自動化控制。5)采用了一種特 殊的純化技術的方法，它可使甲基化反應結束后的粗品不經過常規的過濾后進行重結晶洗滌等復雜的純化過程，可直接拿到純品。二氧化碳或二氧化硫酸化后的除鹽技術或首次利用相關銨鹽酸化得合成米屈肼原料藥的合成技術方案。
3.根據權利要求1所述的一種3-(2，2，_二甲基肼基)丙酸甲酯及3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽的制備技術改進方法，其特征在于3-(2，2，_ 二甲基肼基)丙酸甲酯中間體是一種無色透明液體，產品含量>98.5% ;米屈肼原料藥中間體3-(2，2，2_三甲基肼)丙酸甲酯鹽產品主含量在100.0-102.0 %之間，是-種白色結晶性粉末，3- (2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯溴鹽的熔點范圍為:126-132°C，產品保質期為4年。
【文檔編號】C07C243/40GK104163776SQ201410161546
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月28日 優先權日:2014年5月28日
【發明者】阿依別克·馬力克, 夏依拉·吾買爾, 周俊杰, 阿拉法特·阿依別克, 周建 申請人:東力（南通）化工有限公司, 阿依別克.馬力克