一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，通過將氰基乙醛與N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛對接得到（2E）-3-（二甲基氨基）-2-甲酰基丙烯氰，再進一步與3-氨基-5-甲基吡唑關環得到2-甲基-吡唑并（1,5-a）嘧啶-6-甲腈，后經水解制得)阿拉格列汀關鍵中間體。本發明是一種全新的合成2-甲基-吡唑并[1,5-A]嘧啶-6-羧酸的方法，該方法具有所用原料價格低，副產物少，產品純度更高，整體成本較低的優點。
【專利說明】一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法
【技術領域】
[0002]本發明涉及藥物合成領域，特別涉及一種阿拉格列汀關鍵中間體2-甲基-吡唑并[I, 5-A]嘧啶-6-羧酸的合成方法。
【背景技術】
[0003]阿拉格列汀，是一種二肽基肽酶IV阻礙劑，通過阻礙二肽基肽酶IV的活性，從而達到預防和治療例如糖尿病(特別是二型糖尿病)、糖尿病綜合并癥等疾病的效果。
[0004]通常，式(V)阿拉格列汀可根據本發明獲得的關鍵中間體式(I) 2-甲基-吡唑并[I, 5-A]嘧啶-6-羧酸制備而來。
【權利要求】
1.一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，所述阿拉格列汀關鍵中間體結構式如式(I ):
2.根據權利要求1所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟I)的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷或氯仿，反應溫度為-5~25°C，反應時間為20-25h。
3.根據權利要求1所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟2)將式(III)所不的(2E) -3- (二甲基氨基)-2-甲酸基丙烯氰與3-氨基-5-甲基批唑加入醇類溶劑中，加入有機堿，在70-90°C反應6-12h。
4.根據權利要求3所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述的醇類溶劑為C1-C4飽和醇的一種或多種。
5.根據權利要求3所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述的醇選自乙醇，所述的有機堿選自哌啶。
6.根據權利要求3所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述3-氨基-5-甲基吡唑與式(III)所示的(2E)-3- (二甲基氨基)-2-甲酰基丙烯氰的摩爾比為1:1-2。
7.根據權利要求1所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述步驟3)將式(II)所示的2-甲基-吡唑并(l，5-a)嘧啶-6-甲腈溶于醇類溶劑中，加入無機堿，回流反應并調酸得到關鍵中間體。
8.根據權利要求7所述的一種阿拉格列汀關鍵中間體的合成方法，其特征在于:所述的醇類溶劑選自乙醇，所述的無機堿選自氫氧化鈉。
【文檔編號】C07D487/04GK103951669SQ201410156984
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2014年4月18日 優先權日:2014年4月18日
【發明者】李新涓子, 汪迅, 李勇剛, 夏小波, 林祥義, 高艷, 呂興紅 申請人:安徽安騰藥業有限責任公司