卡格列凈的合成新工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了卡格列凈的合成新工藝，以2-甲基苯甲酸為起始原料，使用自制催化劑、碘酸和碘反應(yīng)生成中間體一，或以2-甲基苯甲酸為起始原料，在金屬試劑和催化劑的作用下，加入液溴，合成中間體二；任選中間體一或中間體二先與二氯亞砜進(jìn)行?；磻?yīng)，進(jìn)行傅克反應(yīng)生成中間體三；以ALPHA-D-葡萄糖為原料，經(jīng)與特戊酰氯反應(yīng)保護(hù)所有羥基后，再與溴化鋅、三甲基溴硅烷反應(yīng)生成中間體四；中間體三與中間體四，連接生成中間體五；最后酸性條件下將特戊?；撊ィ赡繕?biāo)化合物。本發(fā)明的卡格列凈的合成新工藝收率高，條件溫和，安全可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)，原料便宜易得，有利于控制生產(chǎn)成本。
【專利說明】卡格列凈的合成新工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種卡格列凈的合成新工藝。
【背景技術(shù)】
[0002]坎格列凈Canagliflozin是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的SGLT2抑制劑藥物，能通過將葡萄糖分解后通過腎臟排出體外的方式來降低血糖，用于治療成人2型糖尿病，具有廣闊的前景。除了良好的血糖控制，Canagliflozin的減肥作用更顯著，而與格列美脲相比，canagliflozin引發(fā)的低血糖事件遠(yuǎn)少的多。
[0003]文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的現(xiàn)有合成路線工藝條件苛刻，如采用高溫?zé)釣V，對生產(chǎn)設(shè)備要求高，工業(yè)化的成本較高；由于制備路線較長，各步的收率較低，造成總收率低，環(huán)境污染大，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，需要提供一種新的技術(shù)方案來解決上述問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]為解決上述問題，本發(fā)明提供一種卡格列凈的合成新工藝。
[0005]本發(fā)明采用的技術(shù)方案:
卡格列凈的合成新工藝，包括以下步驟:
a、以2-甲基苯甲酸為起始原料，使用自制催化劑分子篩負(fù)載氧化鐵，與碘酸和摩爾倍數(shù)為0.5^1.0的碘反應(yīng)生成中間體一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后處理工藝采用降溫后冷過濾，母液套用的辦法；
b、或以2-甲基苯甲酸為起始原料，在金屬試劑和超強(qiáng)酸催化劑的作用下，加入摩爾倍數(shù)為1.05~1.5的液溴，并對溶劑液溴采用分子篩絕對無水預(yù)處理，合成中間體二5-溴-2-甲基苯甲酸；
C、任選中間體一或中間體二作為片段先與1.1當(dāng)量的二氯亞砜進(jìn)行?；磻?yīng)，然后在催化劑三氯化鋁的作用下與等摩爾比的2-(對氟苯基)-噻吩進(jìn)行傅克反應(yīng)生成中間體三；
d、以ALPHA-D-葡萄糖為原料，經(jīng)與特戊酰氯反應(yīng)保護(hù)所有羥基后，再與溴化鋅、三甲基溴硅烷在_1(T25°C反應(yīng)生成中間體四；
e、中間體三與中間體四摩爾比1:1，在無水無氧條件下，零下76-80攝氏度，在自制催化劑溴化鋅、溴化鋰丁醚溶液的作用下連接生成中間體五；
f、目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)一步在酸性條件下將特戊酰基脫去，生成目標(biāo)化合物，反應(yīng)畢，先常壓蒸出不易除去的特征雜質(zhì)后，濃縮得粗產(chǎn)物，再用不同溶劑多次打漿的方法逐步去除各種雜質(zhì)，得到純度聞于98%的目標(biāo)廣品。
[0006]b步驟中金屬試劑為Fe粉或溴化鐵，超強(qiáng)酸催化劑為三氟甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br>
[0007]在d步驟中，以ALPHA-D-葡萄糖為原料，經(jīng)與特戊酰氯反應(yīng)保護(hù)所有羥基，上保護(hù)基的工藝中加入少量氯化亞砜。
[0008]f步驟中，溶劑為甲醇、醋酸或甲醇、醋酸與水的混合溶劑。
[0009]對于上述各個(gè)中間體的生成，再通過以下化學(xué)反應(yīng)式作說明，化學(xué)方程式為:中間體一
【權(quán)利要求】
1.卡格列凈的合成新工藝，其特征在于，包括以下步驟: a、以2-甲基苯甲酸為起始原料，使用自制催化劑分子篩負(fù)載氧化鐵，與碘酸和摩爾倍數(shù)為0.5^1.0的碘反應(yīng)生成中間體一 5-碘-2-甲基苯甲酸，后處理工藝采用降溫后冷過濾，母液套用的辦法； b、或以2-甲基苯甲酸為起始原料，在金屬試劑和超強(qiáng)酸催化劑的作用下，加入摩爾倍數(shù)為1.05~1.5的液溴，并對溶劑液溴采用分子篩絕對無水預(yù)處理，合成中間體二5-溴-2-甲基苯甲酸； C、任選中間體一或中間體二作為片段先與1.1當(dāng)量的二氯亞砜進(jìn)行?；磻?yīng)，然后在催化劑三氯化鋁的作用下與等摩爾比的2-(對氟苯基)-噻吩進(jìn)行傅克反應(yīng)生成中間體三； d、以ALPHA-D-葡萄糖為原料，經(jīng)與特戊酰氯反應(yīng)保護(hù)所有羥基后，再與溴化鋅、三甲基溴硅烷在_1(T25°C反應(yīng)生成中間體四； e、中間體三與中間體四摩爾比1:1，在無水無氧條件下，零下76-80攝氏度，在自制催化劑溴化鋅、溴化鋰丁醚溶液的作用下連接生成中間體五； f、目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)一步在酸性條件下將特戊酰基脫去，生成目標(biāo)化合物，反應(yīng)畢，先常壓蒸出不易除去的特征雜質(zhì)后，濃縮得粗產(chǎn)物，再用不同溶劑多次打漿的方法逐步去除各種雜質(zhì)，得到純度聞于98%的目標(biāo)廣品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的合成新工藝，其特征在于:b步驟中金屬試劑為Fe粉或溴化鐵，超強(qiáng)酸催化劑為三氟甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br>
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的合成新工藝，其特征在于:在d步驟中，以ALPHA-D-葡萄糖為原料，經(jīng)與特戊酰氯反應(yīng)保護(hù)所有羥基，上保護(hù)基的工藝中加入少量氯化亞砜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的卡格列凈的合成新工藝，其特征在于:f步驟中，溶劑為甲醇、醋酸或甲醇、醋酸與水的混合溶劑。
【文檔編號】C07D409/10GK103980263SQ201410153116
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2014年4月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月17日
【發(fā)明者】薛嵩 申請人:海門瑞一醫(yī)藥科技有限公司