2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法
【專利摘要】本發明公開了三種抗高尿酸血癥藥物2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型及其制備方法。所述晶型的制備方法采用正己烷-乙酸乙酯混合溶劑、二氯甲烷、冰乙酸等常用溶劑，制得的晶型沒有溶劑殘留，安全性較高。
【專利說明】2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法
[0001]本申請為題為《2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型及其制備方法》的中國專利申請CN200910160758.0的分案申請。
【技術領域】
[0002]本發明涉及2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型(1、II和III)及其制備方法。
【背景技術】
[0003]2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑5-甲酸的通用名為非布索坦(Febuxostat),為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑,臨床上主要用于高尿酸血癥的治療。
[0004]非布索坦有多種晶型，在中國專利CN1275126記載了非布索坦具有五種晶型A、B、C、D、G和一種無定形態，其中晶體A為亞穩態晶型，晶體B為水合物G減壓干燥制得，晶體C通過溶劑介導的多晶型轉化而來，晶體D為甲醇化物，晶體G為水合物。在中國專利CN970547記載了非布索坦具有三種晶型H、I和J。在中國專利CN101139325記載了非布索坦具有兩種晶型I和II。本發明人在進行深入研究的情況下，發現了 2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]- 4-甲基噻唑-5-甲酸的三種新晶型，這些晶型為不含水和溶劑的結晶形態，晶型不同于CN1275126、CN970547和CN101139325公開的晶型中的任一種。
【發明內容】
[0005]本發明的目的提供了 3種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型。
[0006]本發明的第一種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為I型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為7.3，14.7，16.6，18.3,26.0，見圖1。
[0007]本發明的第二種2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為II型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為5.7,8.6，12.1，14.4,24.2,25.0,25.8，見圖 3。
[0008]本發明的第三種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型，該晶型定名為III型，其X-射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為5.6，7.8，11.5，
12.6,20.4,20.9,25.8，見圖 5。
[0009]本發明中，2 Θ值的測定使用CuKa光源，精度為±0.2°，因此，上述“X_射線粉末衍射圖特征吸收峰反射角2 Θ約為”中的“約”應定義為2 Θ ±0.2。，代表上述所取的2 Θ
值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0010]本發明的另一目的是公開了 2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸新的晶型的制備方法。[0011]本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型I的制備方法，其過程包括:2-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質量體積比(克/毫升)為1: 5 — I: 50的冰乙酸溶劑中，加熱溶解，于15-50°C下析晶，過濾，100°C真空干燥6小時，得到晶型I。
[0012]本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型II的制備方法，其過程包括:2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質量體積比(克/毫升)為1: 25 — I: 150的二氯甲烷溶劑中，優選1: 60的二氯甲烷溶劑，加熱回流溶解，常溫下析晶，為得到較高的收率，可以冷凍析晶，過濾，40°C真空干燥6小時，得到晶型II。
[0013]本發明的2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸晶型III的制備方法，其過程包括:2_[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸溶于質量體積比(克/毫升)為1: 5—1: 50的乙酸乙酯溶劑中，加熱溶解，趁熱加入1: 5— 1: 50的正己烷溶劑，常溫下析晶。或者加入2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-100倍的正己烷-乙酸乙酯混合溶劑(體積比1:1)，加熱溶解，常溫下析晶。過濾，80°C真空干燥6小時，得到晶型III。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014]圖1是本發明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的紅外光譜圖。
[0015]圖2是本發明實施例12-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的I晶型的X-射線衍射圖。
[0016]圖3是本發明實施例22-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的II晶型的紅外光譜圖。
[0017]圖4是本發明實施例22- [3-氰基-4-異丁氧基苯基]_4_甲基噻唑_5_甲酸的11晶型的X-射線衍射圖。
[0018]圖5是本發明實施例32-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的紅外光譜圖。
[0019]圖6是本發明實施例32-[3_氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的III晶型的X-射線衍 射圖。
【具體實施方式】
[0020]通過下面的實施例可以對本發明進行進一步的描述，然而，本發明的發明并不限于下面的實施例，這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。本領域的技術人員在權利要求的范圍內所作出的某些改變和調整也應認為屬于本發明的范圍。
[0021]實施例1、
[0022]將0.4g非布索坦置于IOml燒瓶中，加入冰乙酸5ml，于100°C油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于20°C下析晶2小時，過濾，100°C真空干燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型I，見圖1和圖2。[0023]實施例2、
[0024]將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入二氯甲烷30ml，加熱回流至溶解，待原料完全溶解，于20°C下析晶2小時，過濾，40°C真空干燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型II，見圖3和圖4。
[0025]實施例3、
[0026]將0.4g非布索坦置于50ml燒瓶中，加入乙酸乙酯10ml，于80°C油浴加熱攪拌至溶解，待原料完全溶解，于70°C油浴加熱下滴加正己烷10ml，于20°C下析晶2小時，過濾，80°C真空干燥6小時，得到結晶性粉末。測定其X粉末衍射圖和紅外光譜圖，據粉末衍射圖和紅外光譜圖，生成晶型III，見圖5和圖6。
[0027]實施例4、
[0028]穩定性考察
[0029]分別取非布索坦的1、II和III晶體，每種晶體個分取適量置于編號為I1、IIl和IIIl ;12、112和1112、13、113和III3的表面皿中，分別做穩定性試驗(條件
I: 4500Ix±500Ix光照，條件2: 60°C高溫，條件3:相對濕度75%高濕)，測定結果如下表所示
[0030]表1強光照射穩定性考察
[0031]
【權利要求】
1.一種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III，其特征在于該晶體的X-射線粉末衍射圖在反射角2 Θ約為5.6，7.8，11.5，12.6，20.4，20.9，25.8處有特征吸收峰。
2.—種2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的晶型III的制備方法，通過將所述化合物加熱溶解并重結晶的方法得到產品，其特征在于使用冰乙酸為溶劑。
3.如權利要求2所述的制備方法，其特征在于，溶劑的用量為2-[3-氰基-4-異丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸重量的5-50倍，加熱溶解，15-50°C下析晶。
4.如權利要求3所述的晶型，其特征在于:紅外光譜在大約1690和1294CHT1處有特征吸收 峰。
【文檔編號】C07D277/56GK104003957SQ201410151381
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2009年7月17日 優先權日:2009年7月17日
【發明者】張勇 申請人:北京利樂生制藥科技有限公司