一種蘭索拉唑硫醚晶型及其制備方法與應用的制作方法
【專利摘要】本發明提供了一種蘭索拉唑硫醚晶型，制備方法及其應用，所述的晶型的制備方法極其簡單，條件溫和，不需要加熱回流反應，也不需要減壓濃縮和其他溶劑重結晶。而且該方法收率高，可達98%以上，純度≥99.9%。通過穩定性研究，此方法制得的晶型產品穩定性良好，有關物質未發生變化。所述晶型經氧化反應可生成蘭索拉唑或不對稱氧化反應可生成右蘭索拉唑。
【專利說明】-種蘭索拉唑硫醚晶型及其制備方法與應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及醫藥化工領域，具體涉及化學合成制備蘭索拉唑或右蘭索拉唑的方 法。
【背景技術】
[0002] 蘭索拉唑（Lansoprazole)，化學名稱為：2_[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧 基）-2_吡啶基]甲基]-亞磺酰基]-IH-苯并咪唑，分子式C16H14F3N3O2S,分子量369. 36。 由日本武田公司研制開發成功，隨后在法國、日本、美國陸續上市，是做為繼奧美拉唑之后， 第二個上市的質子泵抑制劑。蘭索拉唑一種新型的抑制胃酸分泌的藥物，它作用于胃壁細 胞的H+-K+-ATP酶，使其失活，抑制中樞神經及外周神經調節的胃酸分泌，臨床主要應用于 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、幽門螺桿菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的 治療，與上市多年的奧美拉唑相比，由于在吡啶環上引入了三氟乙氧基，使其具有了更好的 療效，較少的副作用和更強的穩定性。
[0003] 右蘭索拉唑（Dexlansoprazole)亦是由日本武田制藥公司研發的，于2009年1 月30日獲美國FDA批準上市，用于治療與非糜爛性胃食管返流病相關的胃灼熱及不同程 度的糜爛性食管炎。該藥是首個設計提供分2次釋藥的雙重控釋的質子泵抑制劑類抗潰 瘍藥。
[0004] 蘭索拉唑硫醚是制備右蘭索拉唑的重要中間體，其純度直接關系到最終右蘭索拉 唑的產物，因此，關于蘭索拉唑硫醚的制備方法已有很多報道，例如CN102617555A、蘭索拉 唑的合成工藝改進（《精細化工中間體》2011年第3期劉艷飛等)，但這些方法制備蘭索拉 唑硫醚都需加熱至回流反應，反應液后處理得經過減壓濃縮，加入甲苯或者乙酸乙酯重新 結晶，操作極為繁瑣，反應條件不溫和，而且存在雜質含量高等諸多問題。
[0005] 如果蘭索拉唑硫醚的質量不高，則會造成制備蘭索拉唑和右蘭索拉唑的過程產生 其他雜質，從而降低成品的質量和收率。
【發明內容】
[0006] 本發明的目的在于提供一種蘭索拉唑硫醚晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射 在衍射角度 2Θ為：5. 74,11. 51，11. 79,12. 00,12. 23,12. 45,13. 29,13. 52,15. 07,18. 48， 19. 09, 22. 28, 23. 80, 24. 21，24. 64, 25. 36, 25. 58, 26. 43, 26. 82, 27. 54, 28. 32, 29. 32 時具 有特征峰。
[0007] 本發明所述的蘭索拉唑硫醚晶型是有利的，因為它比現有技術中所制備的拉索拉 唑硫醚純度更高，更穩定，因此更易于加工和儲存。
[0008] 本發明還提供了一種低成本、高收率、低雜質含量的制備蘭索拉唑硫醚新晶型的 方法，采用摩爾比例為2. 0-1. 0 :1的2-巰基苯并咪唑和2-氯甲基-3-甲基-4-( 2, 2, 2-三 氟乙氧基）批啶鹽酸鹽為起始原料，以甲醇作為反應溶劑，反應的溫度條件為0_50°C，以無 機堿為催化劑，進行縮合反應，沒有副產物產生，反應完成后，加入反應溶劑的1-10倍量的 水，攪拌析晶0-12小時后，過濾，濾餅用0-10倍量的水洗滌，抽干，鼓風或真空干燥得蘭索 拉P坐硫釀晶型。反應易于控制，廣品純度可達99. 9%以上，質量和晶型穩定。
[0009] 反應的溫度條件優選20-30°C。
[0010] 所述無機堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0011] 所述反應完成的監控方法為薄層色譜法或者高效液相色譜法。
[0012] 本發明還提供了所述晶型的蘭索拉唑硫醚的應用，涉及化學合成制備蘭索拉唑和 右蘭索拉唑的方法。所述的蘭索拉唑硫醚晶型經氧化反應生成蘭索拉唑或不對稱氧化反應 生成右蘭索拉唑。
[0013] 本發明所述的該晶型及其制備方法極其簡單，條件溫和，不需要加熱回流反應，也 不需要減壓濃縮和其他溶劑重結晶。而且該方法收率高，可達98%以上，純度>99. 9%。通 過穩定性研究，此方法制得的該晶型產品穩定性良好，有關物質未發生變化。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0014] 圖1為本發明所述的蘭索拉唑硫醚晶型的XRD圖譜。
【具體實施方式】
[0015] 實施例1 :蘭索拉唑硫醚制備 在反應瓶中加入甲醇6. 40g、2-巰基苯并咪唑I.llg、2-氯甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽2. 00g，攪拌均勻，滴加氫氧化鈉水溶液（0. 64g氫氧化鈉溶解在 I. 50g水中）加畢，反應溫度25°C，薄層色譜法（TLC)監控反應，反應完畢后，向反應液中加 入64.OOg水，攪拌6小時，過濾，濾餅用64.OOg水洗滌，抽干，濾餅45°C鼓風干燥，得蘭索拉 唑硫醚晶型2. 65g。摩爾收率98. 0%，純度99. 9%以上。穩定性研究結果良好。
[0016] 實施例2蘭索拉唑硫醚制備 在反應瓶中加入甲醇6. 40g、2-巰基苯并咪唑2. 18g、2-氯甲基-3-甲基-4-(2, 2, 2-三 氟乙氧基）吡啶鹽酸鹽2. 00g，攪拌均勻，滴加氫氧化鈉水溶液（0. 64g氫氧化鈉溶解在 I. 50g水中）加畢，反應溫度25°C，薄層色譜法（TLC)監控反應，反應完畢后，向反應液中加 入6. 40g水，攪拌12小時，過濾，濾餅用64.OOg水洗滌，抽干，濾餅45°C鼓風干燥，得蘭索拉 唑硫醚晶型2. 62g。摩爾收率97. 6%，純度99. 9%以上。穩定性研究結果良好。
[0017] 實施例1或實施例2所述制備的蘭索拉唑硫醚晶型樣品經銅靶X粉末衍射，實驗 參數如表1所示： 表1粉末衍射實驗參數
【權利要求】
1. 一種蘭索拉唑硫醚晶型，其特征在于，其X射線粉末衍射在衍射角度2 0為：5.74， 11. 51，11. 79, 12. 00, 12. 23, 12. 45, 13. 29, 13. 52, 15. 07, 18. 48, 19. 09,22. 28,23. 80， 24. 21，24. 64, 25. 36, 25. 58, 26. 43, 26. 82, 27. 54, 28. 32, 29. 32 時具有特征峰。
2. 根據權利要求1所述的蘭索拉唑硫醚晶型，其特征在于，是穩定的且不會輕易發生 轉晶。
3. 權利要求1或2所述的蘭索拉唑硫醚晶型的制備方法，其特征在于，采用摩爾比例為 2. 0-1.0 :1的2-疏基苯并味卩坐和2-氣甲基甲基(2,2,2-二氣乙氧基)批陡鹽酸 鹽為起始原料，以甲醇作為反應溶劑，反應的溫度條件為0_50°C,以無機堿為催化劑，進行 縮合反應，反應完成后，加入反應溶劑的1-10倍量的水，攪拌析晶0-12小時后，過濾，濾餅 用0-10倍量的水洗滌，抽干，鼓風或真空干燥得蘭索拉唑硫醚晶型。
4. 根據權利要求3所述的蘭索拉唑硫醚晶型的制備方法，其特征在于，反應的溫度條 件優選20-30°C。
5. 根據權利要求3所述的蘭索拉唑硫醚晶型的制備方法，其特征在于，所述無機堿為 氫氧化鈉或氫氧化鉀。
6. 根據權利要求3所述的蘭索拉唑硫醚晶型的制備方法，其特征在于，所述反應完成 的監控方法為薄層色譜法或者高效液相色譜法。
7. 權利要求1或2所述晶型的蘭索拉唑硫醚在制備蘭索拉唑或右蘭索拉唑中的應用。
8. 根據權利要求7所述的應用，其特征在于，所述晶型的蘭索拉唑硫醚經氧化反應生 成蘭索拉唑或不對稱氧化反應生成右蘭索拉唑。
【文檔編號】C07D401/12GK104327048SQ201410135180
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年4月4日 優先權日:2014年4月4日
【發明者】陳言德, 劉冬, 劉連軍, 于鑫, 萬軍, 陳志榮, 陳建東 申請人:蘇州東瑞制藥有限公司