一種雙芐基異喹啉季銨鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種雙芐基異喹啉季銨鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用，結構如通式（Ⅰ）所示，取代基如說明書所述。本發明雙芐基異喹啉季銨鹽能應用在制備抗腫瘤藥物中，本發明化合物因具有雙芐基異喹啉母核結構同時具有酯基季銨鹽特征，在0.5ug/mL對人胰腺癌細胞SW1990增殖的抑制率高于50%，對人肝癌細胞株HepG2的抑制率也高于50%，其活性遠高于現有的粉防己堿化合物。
【專利說明】一種雙芐基異喹啉季銨鹽及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新型抗腫瘤雙芐基異喹啉季銨鹽及其制備方法和在藥物中的應用，屬于藥物合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]胰腺癌是常見的胰腺腫瘤，是一種惡性程度很高，診斷和治療都很困難的消化道惡性腫瘤，5年生存率〈1%。胰腺癌早期的確診率不高，手術死亡率較高，是預后最差的惡性腫瘤之一。目前主要的治療藥物有氟尿嘧啶、多柔比星、異環磷酰胺、司莫司汀、紫杉醇、吉西他濱、順鉬等，但臨床上的治愈率很低，因此，研究開發療效更好的抗胰腺癌藥物是非常有必要的。
[0003]肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，成年人發病率高，發現時多為晚期，病死率高，俗稱“癌中之王”。我國大陸每年約11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數的45%。目前我國肝癌的治療有很大進，使肝癌由過去的“不治之癥”轉變為“部分可治”，5年生存率也由2.6%提高到20.6%。目前主要的治療方法為(I)外科手術治療，(2)化療或和放射治療，
(3)肝移植等。其中，分子藥物靶向治療是利用腫瘤細胞與正常細胞之間分子細胞生物學上的差異，采用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導通路等方法作用于腫瘤細胞特定的靶點，特異性地抑制腫瘤細胞的生長，促使腫瘤細胞凋亡。藥物進入體內后，會特異地選擇致癌位點，使腫瘤細胞特異性死亡，而不波及其周圍的正常組織細胞。這類藥物有索拉非尼(sorafenib,商品名:nexavar,多吉美)，P1-88 (澳大利亞Progen公司開發，通過半合成得到的高度硫酸化的甘露五糖磷酸，屬于硫酸肝素類似物)，酪絲亮肽(tyroserleutide,深圳市康哲藥業有限公司從豬脾臟水解液中分離純化得到的活性超短肽，其化學結構為L-酪氨酰-L-絲氨酰-L-亮氨酸，已全人工合成，其純度在98%以上)等。盡管如此，目前我國臨床上應用于肝癌治療的藥物大多數療效都難盡人意，因此，研究開發新療效更好的抗肝腫瘤藥物是非常有必要的。[0004]雙芐基異喹啉化合物(bisBenzylisoquinoline compounds)具有抗癌、抗菌、抗炎、降壓、肌肉松弛、調節免疫功能等名方面的作用，其中比較重要的天然雙芐基異喹啉化合物包括粉防己堿、防己諾林堿、小檗胺、千金藤素、輪環藤寧、箭毒堿等，如粉防己堿又稱漢防己堿或漢防己甲素，臨床上主要用于風濕痛、關節痛、神經痛，亦用于矽肺病。漢肌松(碘化二甲基粉防己堿，是漢防己堿的季銨鹽)是一種橫紋肌松弛藥，臨床上可用于外科手術中使橫紋肌松弛。實驗研究證明，漢防己堿在抗肺癌、慢性粒細胞白血病、肝癌、神經母細胞瘤、乳腺癌等方面都有一定作用，其機制與逆轉多藥耐藥、誘導細胞凋亡、放療增敏、抑制腫瘤血管形成有關。通過體外實驗證明(徐萌，等.漢防己甲素逆轉肺癌化療耐藥和凋亡抗性的實驗研究[J].新中醫，2006，38 (6):90)，漢防己堿作用于耐藥肺癌細胞后，耐藥指數(RF)由用阿霉素時的5.43降至1.89，說明漢防己堿可以逆轉GLC-82/ADR耐藥肺癌細胞對阿霉素的耐藥。漢防己堿可以誘導細胞凋亡(①荊緒斌，等.漢防己甲素誘導肝癌細胞氧化損傷的實驗研究[J].臨床肝膽病雜志，2002,8 (6):366 ;@Quan ri Jin, et al.etrandrinecytotoxicity and its dual effect on oxidative stress-1nduced apoptosis throughmodulating cellular redox states in Neuro_2a mouse neuroblastoma cells[J].LifeSciences, 2002, 71 (17):2053 李巍松，等.漢防己甲素誘導神經母細胞瘤株TGW凋亡作用的實驗研究[J].臨床兒科雜志，2006，24(6):512)。
[0005]已申請專利的雙芐基異喹啉化合物主要有如下幾種，漢防己堿在制備防治肝臟損傷的藥物中的用途(CN101199 5 29A )，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應用(CN1720232A)，含有粉防己堿的眼用制劑及其在制備治療眼科疾病的含有粉防己堿的眼用制劑中的應用(CN1785192A)，粉防己堿在制備預防和/或治療抑郁癥藥物中的應用(CN102274227A)，粉防己堿在制備抑制肝星狀細胞遷移的藥物中的應用(CN102988367A)，漢防己堿和漢防己堿化合物合成和應用(CN1328280C)，粉防己堿有機酸鹽及制備方法和應用(CN1504469A)，含有粉防己堿及粉防己堿類衍生物和組蛋白去乙酰化酶抑制劑的藥物組合物及其應用(CN101836989A)，5-取代粉防己堿類化合物及其在制備抗癌藥增敏劑中的用途(CN102875560A)，一種漢防己甲素的沒食子酸鹽、其藥物組合物、其制備方法及其用途(CN102898433A)，雙芐基異喹啉類生物堿及其制備方法和藥物組合物(CN1293196A)，雙芐基異喹啉-(7-0-11’)-單醚鍵生物堿衍生物及類似物在治療纖維化有關疾病中的用途(CN1548423A)，雙芐基異喹啉化合物及制備方法和應用(CN101284792A)，雙芐基異喹啉類生物堿的新用途(CN101371839A)，雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(CN101735230A)，雙芐基異喹啉衍生物及其制備和用途(CN102002050B)，雙芐基異喹啉類化合物或其在藥學上可接受的鹽在制備改善睡眠的藥品或保健品中的應用(CN102552266A)，通式I所述的雙芐基異喹啉生物堿衍生物或類似物的新用途(CN102657652A)。雙芐基異喹啉類化合物或其在藥學上可接受的鹽治療和改善抑郁癥狀的新用途(CN103356620A)。這些化合物主要是生物堿衍生物，并沒有在抗癌方面特別是肝癌和胰腺癌方面取得理想的效果的。
【發明內容】
[0006]本發明的目的是克服上述不足而提供一種雙芐基異喹啉季銨鹽及其制備方法。本發明的另一目的是提供該季銨鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
[0007]本發明采取的技術方案為:
[0008]一種雙芐基異喹啉季銨鹽,結構如通式(I )所示:
[0009]
OCH3 OCH3
【權利要求】
1.一種雙芐基異喹啉季銨鹽，結構如通式(I )所示:
2.根據權利要求1所述的一種雙芐基異喹啉季銨鹽，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基選自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9, -CH2COOC5H11, -CH2COOC6H13, -CH(CH3)COOCH3, -CH(C2H5) COOCH3, -CH(C3H7) COOCH3, -CH(C4H9) COOCH3, -CH(C6H13) COOCH3, -CH(C8H17)COOCH3, -CH(C10H21)COOCH3, -CH(C12H25) COOCH3, -CH(C14H29)COOCH3, -CH(C16H33)COOCH3, -CH (C16H31) COOCH3, -CH (CH3) COOC2H5, -CH (C2H5) COOC2H5, -CH (C3H7) COOC2H5, -CH (C4H9)COO C2H5, -CH(C6H13)COOC2H5, -CH(C8H17) COOC2H5, -CH(C10H21)COOC2H5, -CH(C12H25)COOC2H5, -CH(C14H29)COOC2H5, -CH(C16H33) COOC2H5, -CH(C16H31) COOC2H5, -CH(CH3)COOC3H7, -CH (CH3) COOC4H90
3.根據權利要求2所述的一種雙芐基異喹啉季銨鹽，其特征是，R1所述的脂肪酸酯基選自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9。
4.根據權利要求1所述的一種雙芐基異喹啉季銨鹽，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基選自-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9, -CH2COOC5H11, -CH2COOC6H13, -CH(CH3)COOCH3, -CH(C2H5) COOCH3, -CH(C3H7) COOCH3, -CH(C4H9) COOCH3, -CH(C6H13) COOCH3, -CH(C8H17)COOCH3, -CH(C10H21)COOCH3, -CH(C12H25) COOCH3, -CH(C14H29)COOCH3, -CH(C16H33)COOCH3, -CH (C16H31) COOCH3, -CH (CH3) COOC2H5, -CH (C2H5) COOC2H5, -CH (C3H7) COOC2H5, -CH (C4H9)COO C2H5, -CH(C6H13)COOC2H5, -CH(C8H17) COOC2H5, -CH(C10H21)COOC2H5, -CH(C12H25)COOC2H5, -CH(C14H29)COOC2H5, -CH(C16H33) COOC2H5, -CH(C16H31) COOC2H5, -CH(CH3)COOC3H7, -CH (CH3) COOC4H90
5.根據權利要求4所述的一種雙芐基異喹啉季銨鹽，其特征是，R2所述的脂肪酸酯基為-CH2COOCH3, -CH2COOC2H5, -CH2COOC3H7, -CH2COOC4H9。
6.一種雙芐基異喹啉季銨鹽的制備方法，其特征是，包括步驟如下: 將通式(II)化合物溶解在溶劑中，加入鹵代脂肪酸酯Y和催化劑，反應物的摩爾配比為通式(II)化合物:反應物Y:催化劑=1:0.1~100:0.1~10，攪拌或振蕩混合均勻，在-20°c~300°C反應0.1h~72h，中和反應產物，分離純化制得目的產物；所述的通式(II)化合物為:
7.根據權利要求6所述的雙芐基異喹啉季銨鹽的制備方法，其特征是，所述的鹵代脂肪酸酯Y為:2-氯乙酸甲酯或2-溴乙酸甲酯或2-碘乙酸甲酯或2-氯乙酸乙酯或2-溴乙酸乙酯或2-碘乙酸乙酯或2-氯乙酸丙酯或2-溴乙酸丙酯或2-碘乙酸丙酯或2-氯乙酸丁酯或2-溴乙酸丁酯或2-碘乙酸丁酯或2-氯乙酸戊酯或2-溴乙酸戊酯或2-碘乙酸戊酯或2-氯乙酸己酯或2-溴乙酸己酯或2-碘乙酸己酯或2-氯丙酸甲酯或2-溴丙酸甲酯或2-碘丙酸甲酯或2-氯丙酸乙酯或2-溴丙酸乙酯或2-碘丙酸乙酯或2-氯丙酸丙酯或2-溴丙酸丙酯或2-碘丙酸丙酯或2-氯丙酸丁酯或2-溴丙酸丁酯或2-碘丙酸丁酯或2-氯丁酸甲酯或2-溴丁酸甲酯或2-碘丁酸甲酯或2-氯丁酸乙酯或2-溴丁酸乙酯或2-碘丁酸乙酯或2-氯戊酸甲酯或2-溴戊酸甲酯或2-碘戊酸甲酯或2-氯戊酸乙酯或2-溴戊酸乙酯或2-碘戊酸乙酯或2-氯己酸甲酯或2-溴己酸甲酯或2-碘己酸甲酯或2-氯己酸乙酯或2-溴己酸乙酯或2-碘己酸乙酯或2-氯庚酸甲酯或2-溴庚酸甲酯或2-碘庚酸甲酯或2-氯庚酸乙酯或2-溴庚酸乙酯或2-碘庚酸乙酯或2-氯辛酸甲酯或2-溴辛酸甲酯或2-碘辛酸甲酯或2-氯辛酸乙酯或2-溴辛酸乙酯或2-碘辛酸乙酯或2-氯癸酸甲酯或2-溴癸酸甲酯或2-碘癸酸甲酯或2-氯癸酸乙酯或2-溴癸酸乙酯或2-碘癸酸乙酯或2-氯十二酸甲酯或2-溴十二酸甲酯或2-碘十二酸甲酯或2-氯十二酸乙酯或2-十二酸乙酯或2-碘十二酸乙酯或2-氯十四酸甲酯或2-溴十四酸甲酯或2-碘十四酸甲酯或2-氯十四酸乙酯或2-十四酸乙酯或2-碘十四酸乙酯或2-氯十六酸甲酯或2-溴十六酸甲酯或2-碘十六酸甲酯或2-氯十六酸乙酯或2-十六酸乙酯或2-碘十六酸乙酯或2-氯十八酸甲酯或2-溴十八酸甲酯或2-碘十八酸甲酯或2-氯十八酸乙酯或2-溴十八酸乙酯或2-碘十八酸乙酯或2-氯油酸甲酯或2-溴油酸甲酯或2-碘油酸甲酯或2-氯油酸乙酯或2-溴油酸乙酯或2-碘油酸乙酯。
8.權利要求1-5任一項所述的雙芐基異喹啉季銨鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
9.權利要求1-5任一項所述的雙芐基異喹啉季銨鹽在制備抗肝癌、胰腺癌藥物中的應用。
10.一種抗腫瘤藥物,含有權利要求1-5任一項所述的雙芐基異喹啉季銨鹽。
【文檔編號】C07D491/18GK103910738SQ201410116495
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2014年3月26日 優先權日:2014年3月26日
【發明者】劉玉法, 吳國梁, 顧巧蓮, 張萌, 王銳 申請人:山東師范大學