一種關于l-薄荷醇乙醛酸酯的合成工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，包括以下步驟：1）向反應器中加入有機溶劑、反應物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌1小時；2）冰浴下，向上述混合物里滴加二環己基碳二亞胺的有機溶劑溶液，1～2小時滴完，升至室溫攪拌1小時，加熱回流，分水，計算水的體積，攪拌10～12小時；3）分別用鹽酸水溶液、氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、過濾、旋干、重結晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯產品。反應穩定、安全，收率高，成本低，工藝簡單，易于工業化。
【專利說明】一種關于L-薄荷醇乙醛酸酯的合成工藝
【技術領域】
[0001]本發明屬于精細化工【技術領域】，具體涉及一種L-薄荷醇乙醛酸酯的制備方法。
【背景技術】
[0002]L-薄荷醇乙醛酸酯是白色粉末，熔點77-79°C，作為抗病毒藥拉米夫定、恩曲他濱的合成中間體，也是手性合成中的一個重要的手性源化合物。
[0003]L-薄荷醇乙醛酸酯的合成技術在多篇文獻中進行了報道，但能夠實現工業化的工藝主要包括以下幾例:
(1)將酒石酸與L-薄荷醇進行酯化反應，合成酒石酸二薄荷醇酯，再通過高碘酸氧化生成L-薄荷醇乙醛酸酯(Synthetic Commun.，1990, 20, 2837)，該技術收率較高，但高碘酸比較昂貴，生產成本比較高，該工藝已被淘汰；
(2)使用濃硫酸為催化劑，將過量的L-薄荷醇與50%濃度的乙醛酸水溶液共沸分水酯化，得到的L-薄荷醇乙醛酸酯經加入亞硫酸氫鈉水溶液形成其加合物羥基磺酸鹽，分離后再加入甲醛水溶液水解而得L-薄荷醇乙醛酸酯水合物(DE443567A1，1995)。此方法的缺點是濃硫酸催化劑使原料在脫水反應過程中易被氧化，副產物多，后續處理繁雜，且對設備具有強力腐蝕性，廢酸造成環境污染等問題，而專利CN101274892A將催化劑改為固體酸，其他條件一致，減少了副產物的形成和廢酸的排放，但反應中L-薄荷醇原料大為過量，而回收原料套用則因為副產物積累，產品收率會隨著套用次數增多而降低，品質也會隨之下降；
(3)L-薄荷醇與一鹵或二鹵酰鹵或酸酐反應生成一鹵或二鹵乙酸L-薄荷醇酯，用一鹵乙酸L-薄荷醇酯為原料的反應液，降溫后經稀釋，P2O5的DMSO溶液和三乙胺處理，得到L-薄荷醇乙醛酸酯；或用二鹵乙酸L-薄荷醇酯為原料的反應液，經水洗，萃取，濃縮即得L-薄荷醇乙醛酸酯，用亞硫酸氫鈉和甲醛處理得其一水合物(CN102516078A)。此方法的缺點第二步收率比較低，且成本較高。
【發明內容】
[0004]本發明的目的是提供一種制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，使L-薄荷醇乙醛酸酯的純度提聞，反應穩定、安全，提聞廣品收率，降低成本。
[0005]本發明采用以下技術方案解決上述技術問題，達到本發明的目的。一種合成L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，包括以下步驟:
1)向反應器中加入有機溶劑、反應物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌I小時；
2)冰浴下，向上述混合物里滴加二環己基碳二亞胺的有機溶劑溶液，I~2小時滴完，升至室溫攪拌I小時，加熱回流，分水，計算水的體積，攪拌10~12小時；
3 )分別用鹽酸水溶液、氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、過濾、旋干、重結晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯產品。[0006]所述的步驟I)中，所述有機溶劑是正庚烷、環己烷、甲苯，優選于環己烷；與1^-薄荷醇的質量比為5~8:1。
[0007]所述的步驟I)中，反應物L-薄荷醇:50%乙醛酸水溶液:4_ 二甲氨基吡啶的摩爾比為 1:1.1 ~2:0.02 ~0.05。
[0008]所述的步驟2)中，反應物L-薄荷醇與二環己基碳二亞胺的摩爾比為1:0.9~
1.1，優選于1:1。
[0009]所述的步驟2)中，所述有機溶劑是正庚烷、環己烷、甲苯，優選于環己烷；％L-薄荷醇的質量比為2~4:1。
[0010]所述的步驟2)中，加熱回流時控制內溫在95_102°C。
[0011]所述的步驟3)中，鹽酸水溶液的摩爾濃度為lmol/L、氫氧化鈉水溶液的質量濃度為 10g/L。
[0012]所述的步驟3)中，從結晶所用的溶劑為乙醇-水，L-薄荷醇乙醛酸酯:乙醇:水的質量比為1:5:2。
[0013]本發明采用安全、經濟的溶劑和催化劑合成L-薄荷醇乙醛酸酯，所提供的L-薄荷醇乙醛酸酯合成方法工藝簡單，安全方便，條件溫和，收率達到85%以上，且所用的反應溶劑可循環使用，易實現工業化生產。
【具體實施方式】
[0014]下面對本發明的實施例作詳細說明:本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細地實施方式和過程，但本發明的保護范圍不限于下述的實施例。
[0015]實施例1
向反應器中加入反應物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液175ml、4-二甲氨基吡啶3g，環己烷500ml室溫攪拌1小時，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二環己基碳二亞胺與200ml的環己烷混合溶液，1~2小時滴完，升至室溫攪拌1小時，加熱回流，控制內溫在95-102°C，分水，計算水的體積，攪拌10~12小時，分別用鹽酸水溶液300ml、氫氧化鈉水溶液300ml、飽和食鹽水300ml各均分兩次洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥有機相、過濾、旋干、得到215g L-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水進行重結晶，得到純度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯200g，熔點為76-78°C，收率為86.9%。
[0016]實施例2
向反應器中加入反應物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液175ml、4-二甲氨基吡啶3g，甲苯400ml室溫攪拌1小時，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二環己基碳二亞胺與200ml的甲苯混合溶液，1~2小時滴完，升至室溫攪拌I小時，加熱回流，控制內溫在100-105°C，分水，計算水的體積，攪拌10~12小時，分別用鹽酸水溶液300ml、氫氧化鈉水溶液300ml、飽和食鹽水300ml各均分兩次洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥有機相、過濾、旋干、得到205gL-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水進行重結晶，得到純度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯190g，熔點為76-78°C,收率為82.6%。 [0017]實施例3
向反應器中加入反應物L-薄荷醇156g、50%乙醛酸水溶液125ml、4-二甲氨基吡啶3g，環己烷500ml室溫攪拌1小時，冰浴下，向上述混合物里滴加206g 二環己基碳二亞胺與200ml的環己烷混合溶液，1~2小時滴完，升至室溫攪拌1小時，加熱回流，控制內溫在95-102°C，分水，計算水的體積，攪拌10~12小時，分別用鹽酸水溶液300ml、氫氧化鈉水溶液300ml、飽和食鹽水300ml各均分兩次洗滌有機相，無水硫酸鈉干燥有機相、過濾、旋干、得到200g L-薄荷醇乙醛酸酯粗品，用IL乙醇及400ml水進行重結晶，得到純度大于98%的L-薄荷醇乙醛酸酯180g，熔點為76-78°C，收率為78.3%。
【權利要求】
1.本發明具體涉及一種一種合成L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，其特征在于包括如下步驟: 1)向反應器中加入有機溶劑、反應物L-薄荷醇、50%乙醛酸水溶液，4-二甲氨基吡啶，室溫攪拌I小時； 2)冰浴下，向上述混合物里滴加二環己基碳二亞胺的有機溶劑溶液，I~2小時滴完，升至室溫攪拌I小時，加熱回流，分水，計算水的體積，攪拌10~12小時； 3 )分別用鹽酸水溶液、氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，干燥、過濾、旋干、重結晶，得到L-薄荷醇乙醛酸酯產品。
2.如權利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟I)中，所述有機溶劑是正庚烷、環己烷、甲苯，優選于環己烷；與L-薄荷醇的質量比為5~8:1。
3.如權利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟I)中，反應物L-薄荷醇:50%乙醛酸水溶液:4_ 二甲氨基吡啶的摩爾比為1: 1.1~2:0.02~0.05。
4.如權利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟2)中，反應物L-薄荷醇與二環己基碳二亞胺的摩爾比為1:0.9~1.1，優選于1:1。
5.如權利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟2)中，所述有機溶劑是正庚烷、環己烷、甲苯，優選于環己烷；與L-薄荷醇的質量比為2~4:1。
6.如權利要求1中所述的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟2)中，加熱回流時控制內溫 在95-102°C。
7.如權利要求1中所述 的制取L-薄荷醇乙醛酸酯的方法，所述的步驟3)中，從結晶所用的溶劑為乙醇-水，L-薄荷醇乙醛酸酯:乙醇:水的質量比為1:5:2。
【文檔編號】C07C69/67GK103880674SQ201410116089
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2014年3月27日 優先權日:2014年3月27日
【發明者】彭學東, 張梅, 趙金召, 龐珍強 申請人:張家港威勝生物醫藥有限公司