去鐵硫辛聚醚類似物的制作方法
【專利摘要】本發明涉及去鐵硫辛聚醚類似物。具體地，本發明公開了具有下式的相對無毒的脫氮雜去鐵硫辛類似物或其鹽、水合物或溶劑合物：其中：R1、R2、R4和R5可以相同或不同，并且可為H、具有最多14個碳原子的直鏈或支鏈烷基例如甲基、乙基、丙基和丁基、或芳基烷基，其中所述芳基部分是烴基并且所述烷基部分是直鏈或支鏈，所述芳基烷基基團具有最多14個碳原子，R2任選是具有最多14個碳原子的烷氧基；R3為[(CH2)n-O]x-[(CH2)n-O]y-烷基；n獨立地為1-8的整數；x為1-8的整數；y為0-8的整數，和R3O可以占據苯基環上除4-位之外的任何位置；以及用于治療三價金屬影響即鐵過載的方法和組合物。
【專利說明】去鐵硫辛聚醚類似物
[0001]本申請為國際申請PCT/US2008/003433于2009年11月5日進入中國國家階段、申請號為200880014934.3、發明名稱為“去鐵硫辛聚醚類似物”的分案申請。
[0002]政府支持:
[0003]本發明完全或部分地得到國立衛生研究所(the National Institute of Health，NIH)的國立糖尿病和消化系統與腎病咨詢委員會(the National Diabetes and Digestiveand Kidney Diseases Advisory Council,NIDDK)的支持，授予號 DK49108。美國政府在本發明中具有確定的權利。
[0004]相關申請
[0005]本申請要求2007年3月15日提交的臨時申請號60/966，539的優先權。所述臨時申請的全部內容和公開以及其中引用的每個專利、專利申請、參考文獻、文本、手稿、論文或其它材料的全部內容和公開都被并入本文作為參考。
[0006]發明背景
[0007]人類已經進化出高效的鐵管理系統，其中我們每天僅吸收和排泄約Img的該金屬；但是沒有用于排泄過量鐵的機制[Brittenham，G.M.Disorders ofIron Metabolism:1ron Deficiency and Overload.(鐵代謝紊亂:鐵缺乏和過載)Hematology:Basic Principles and Practice，《血液學:基本原理和實踐》第三版，Hoffman，R.、B enz，E.J.、Shatti 1，S.J.、Furie，B.、Cohen，H.J.等人編著;ChurchillLivingstone: New York, 2000，第397-428頁]。無論是來源于輸血的血紅細胞[Olivieri, N.F.和 Brittenham，G.M.1ron-chelating Therapy and the TreatmentofThalassemia.(鐵螯合療法和治療地中海貧血)Bloodl997，89，739-761 ；Vichinsky, E.P.Current Issues with Blood Transfusions in Sickle Cell Disease.(當前對德刀狀細胞病中輸血的爭議)Semin.Hematol.2001，38，14-22 ；Kersten, M.J.、Lange, R.、Smeetsj M.E.、VreugdenhiI, G.、Roozendaalj K.J.、Lamei jer，W.和 Goudsmit，R.Long-Term Treatment of Transfusional Iron Overload with the Oral Iron ChelatorDeferiprone (LI):A Dutch Multicenter Trial.(長期口服鐵螯合劑去鐵酮(LI)治療輸血型鐵過載)Ann.Hematol.1996，73，247-252]或源于膳食鐵的吸收增加[ConradiM.E.、Umbreitj J.N.、Moore, E.G.1ron Absorption and Transport.(鐵吸收和轉運)Am.J.Med.Sc1.1999，318，213-229 ；Lieu, P.T.、Heiskalaj Μ.、Peterson, P.A; Yang, Y.The Roles of Iron in Health and Disease (鐵在健康和疾病狀態下的作用)，Mo1.Aspects Med.2001，22，1-87]，未經有效的處理，身體的鐵逐漸增加，沉積在肝臟、心臟、胰腺、和其它地方。鐵蓄積最終產生(i)肝臟疾病，其可以進展為肝硬化[AngeluCCi，E.、Brittenham,G.Μ.、McLaren,C.E.、Ripaltij Μ.、BaroncianijD.、Giardinij C、Galimbertij Μ.、Polchij P.、Lucarellij G.Hepatic Iron Concentration and Total BodyIron Stores in Thalassemia Major.(重型地中海貧血中的肝臟鐵濃度和身體總鐵儲存)N.Engl.J.Med.2000，343，327-331 ；Bonkovsky, H.L、Lambrechtj R.W.1ron-1nduced LiverInjury.(鐵引起的月干損害)Clin.Liver Dis.2000，4，409429，v1-vii ；Pietrangelo, AMechanism of Iron Toxicity.(鐵毒性機理)Adv.Exp.Med.Biol.2002，509，19-43]；ii)糖尿病，其與鐵引起的胰腺β細胞分泌減少以及與肝臟的胰島素抗性增加都有關[Carioj H.、HoIlj R.W.、Debatinj K.Μ.、Kohnej E.1nsulin Sensitivity and p-CellSecretion in Thalassaemia Major with Secondary Haemochromatosis:Assessment byOral Glucose Tolerance Test.(伴繼發性血色沉著病的重型地中海貧血中胰島素敏感性和 P-細胞分泌)Eur.J.Pediatr.2003，162，139-146 ；Wojcik, J.P.、Speechleyj M.R.、Kerteszj A Ε.、Chakrabartij S.、Adams, P.C.Natural History of C282Y Homozygotes forHemochromatosis.(C282Y 純合體對血色沉著病的自然史)Can.J.Gastroenterol.2002，16，297-302]、和(iii)心臟病，其仍是重型地中海貧血和相關形式的輸血型鐵過載中死亡的主要原因[Brittenham, G.M.Disorders of Iron Metabolism:1ron Deficiency and Overload.((鐵代謝紊亂:鐵缺乏和過載))In Hematology:Basic Principles and Practice《血液學:基本原理和實踐》，第三版，Hoffman，R.、Benzj E.J.、Shattilj S.J.、Furiej B.、Cohenj H.J.等人編著；Churchi 11 Livingstone: New York，2000; pp397_428 ;Brittenham，G.M.、Griffith, P.M.、Nienhuisj AW.、McLaren, C.E.、Young, N.S.、Tucker, E.E.、Alien，C.J.、Farrell, D.E.、Harris, J.W.Efficacy of Deferoxamine in Preventing Complications ofIron Overload in Patients with Thalassemia Major.(去鐵胺在重型地中海貧血患者中預防鐵過載并發癥的療效)N.Engl.J.Med.1994，331，567-573 ；Zurlo, M.G.、De Stefanoj P.、Borgna-Pignatti, C、Di Palma, A.、Pigaj A.、Melevendij C、Di Gregorio, F.、Burattinij M.G.、Terzoli，S.Survival and Causes of Death in Thalassaemia Major (重型地中海貧血的存活率和死亡原因).Lancetl989, 2，27-30]。
[0008]盡管鐵占地殼的5%，但是生物系統在獲取和管理這種重要的微量營養素時還有很大的困難。該金屬在生物圈中的主要形式氫氧化鐵(III)的溶解度低(Ksp=lxl0-39)[Raymond, K.N.、Carranoj C.J.Coordination Chemistry and Microbial Iron Transport.(配位化學和微生物的鐵轉運)Ace.Chem.Res.1979，12，183-190]，已經引起在自然界中發展出復雜的鐵儲存和轉運系統。微生物利用低分子量、實質上是鐵離子特異性配體的鐵載體[Byers，B.R、Arceneaux，J.E.Microbial Iron Transport:1ron Acquisitionby Pathogenic Microorganisms.(微生物的鐵轉運:病原性微生物獲取鐵)Met.1onsBiol.Syst.1998，35，37-66 ；Kalinowski,D.S.、Richardson, D.R.The Evolution ofIron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer.(鐵整合劑治療鐵過載病和癌癥的進展)Pharmacol Rev.2005，57，547-583.];更高級的真核生物傾向于利用蛋白質來轉運和儲存鐵(例如，分別為轉鐵蛋白和鐵蛋白)[Bergeron，R.J.1ron:A Controlling Nutrient in Proliferative Processes.Trends Biochem.(鐵:生殖過程中的控制性營養素)Sc1.1986，11，133-136 ；TheiljE.c ；Huynh, B.H.FerritinMineralization:Ferroxidation and Beyond.(鐵蛋白礦化:鐵氧化及其他)J.1norg.Biochem.1997，67，30 ;Ponka，P.、Beaumont,C、Richardson, D.R.Function andRegulation of Transferrin and Ferritin (轉鐵蛋白和鐵蛋白的功能和調節)，Semin.Hemato1.1998，35，35_54]。在人類中，非轉鐵蛋白結合的血漿鐵是該金屬在循環中的異質庫，看來是鐵介導的器官損害的主要來源。
[0009]與鐵過量有關的毒性，無論是全身或是局部問題，均來自它與活性氧物類例如內源性過氧化氫(H2O2))的相互作用[Graf, E.、Mahoney, J.R、Bryant, R.G.、Eaton, J.W.1ron-Catalyzed Hydroxyl Radical Formation.Stringent Requirement for FreeIron Coordination Site.(鐵催化的羥基自由基形成.對有力鐵配位位置的迫切需要)J.Biol.Chem.1984，259，36203624 ；Halliwell,B.Free Radicals and Antioxidants: APersonal View.(自由基和抗氧化劑:個人觀點)Nutr.Rev.1994，52，253-265 ；Halliwel 1，Β.Iron, Oxidative Damage, and Chelating Agents (鐵，氧化性損害和螯合劑).The Development of Iron Chelators for Clinical Use《臨床應用鐵螯合劑的進展》;Bergeron, R.J.、Brittenham，G.Μ.編輯，CRC: Boca Raton，1994，pp3356 ；Koppenol, W.Kinetics and Mechanism of the Fenton Reaction:1mplications for Iron Toxicity (費頓反應的動力學和機理:牽涉鐵毒性).Iron Chelators:New Development Strategies《鐵螯合劑:新發展的策略》；Badmanj D.G.、Bergeron, R.J.、Brittenham, G.Μ.編著，Saratoga:Ponte Vedra Beach，FL，2000;ρρ3_10] ?在鐵(II)的存在下，H2O2 被還原為輕自由基(H0.)，一種極具反應性的物類，和HO—，這個過程被稱為費頓(Fenton)反應。釋放的鐵(III)可以經由各種生物學還原劑(例如，抗壞血酸)被還原回到鐵(II)，這是一個有問題的循環。所述羥自由基非常快速地與各種細胞組分反應，并且可以引發自由基和自由基介導的鏈式過程，損害DNA和膜，以及產生致癌物質[Halliwell，B.FreeRadicals and Antioxidants:A Personal View (自由基和抗氧化劑:個人觀點).Nutr.Rev.1994，52，253-265 ;Babbs，C.F.0xygen Radicals in Ulcerative Colitis (潰瘍性大腸炎中的氧自由基).Free Radic.Biol.Med.1992，13，169-181 ;Hazen，S.L、d’ Avignon, A、Anderson, M.M.、Hsuj F.F.、Heineckej J.W.Human Neutrophils Employ theMyeloperoxidase-Hydrogen Peroxide-Chloride System to Oxidize a—Amino Acids to aFamily of Reactive Aldehydes.Mechanistic Studies Identifying Labile Intermediatesalong the Reaction Pathway.(人類嗜中性粒細胞利用髓過氧化酶_過氧化氫_氯化物體系將氨基酸氧 化成反應性醛家族——鑒別反應路徑中易變中間體的機理研究)J.Biol.Chem.1998，273，4997-5005]。問題的解決方案在于除去過量的不受管理的鐵[Bergeron, R.J.、McManisj J.S.、Weimar, W.R、Wiegandj J.、Eiler-McManisj E.1ron Chelators andTherapeutic Uses (鐵螯合劑和治療用途).Burger’ s Medicinal Chemistry《伯格藥物化學》，第 6 版，Abraham, D.A 編輯，Wiley:New York, 2003，pp479_561] 0[0010] 在大部分重型地中海貧血或其它輸血依賴型頑固性貧血患者中，貧血的嚴重性排除了靜脈切開術治療作為去除鐵毒性蓄積的方法。用能夠螯合鐵的螯合劑治療并允許其從身體排泄掉則是唯一可用的治療途經。現在應用的或處于臨床評價下的鐵螯合劑[Brittenham, G.M.1ron Chelators and Iron Toxicity (鐵螯合劑和鐵毒性).Alcohol2003，30，151-158]包括去鐵胺B甲磺酸鹽(DFOa)、1，2-二甲基-3-羥基吡啶-4-酮(去鐵酮，Ll)、4-[3，5-雙(2-羥基苯基)-1，2，4-三唑-1-基]苯甲酸(地拉羅司(deferasirox)，ICL670A)、和去鐵硫辛(desferrithiocin，DFT)類似物、(S) -2-(2, 4_ 二羥基苯基)-4，5- 二氫-4-甲基-4-噻唑甲酸[deferitrin, (S)-4，- (HO)-DADFTj I ；表1]。去鐵胺B(DFO)是由叢毛鏈霉菌(Streptomyces pi1sus)產生的六配位氧月虧酸鹽鐵整合劑，其皮下(sc)輸注[Bickelj H.、Hall, G.E.、Keller-Schierleinj W.、Prelogj V.、Vischerj E.和 Wettstein，A.Metabolic Products of Actinomycetes.XXVI1.Constitutional Formula of Ferrioxamine B.(放線菌的代謝產物.XXVI1.鐵胺 B 的結構式)HeIv.Chim.Actal960，43，2129-2138]仍被認為是處理輸血引起的鐵過載的可靠治療方法[Olivieri, N.F.和 Brittenham，G.M.1ron-chelating Therapy and theTreatment of Thalassemia(鐵螯合療法和治療地中海貧血).Bloodl997，89，739-761 ；Giardinaj P.J.和 Grady，R.W.Chelation Therapy in β -Thalassemia:An OptimisticUpdate ( β -地中海貧血的螯合治療:樂觀的更新).Semin.Hematol.2001，38，360-366]。DFO 口服無活性，并且在sc給藥時具有非常短的體內半衰期，因此必需通過長時間的連續輸注給予[Olivieri，N.F.和 Brittenham，G.M.1ron-chelating Therapy and theTreatment of Thalassemia(鐵螯合療法和治療地中海貧血).Bloodl997，89，739-761 ；Pippardj M.J.Desferrioxamine-1nduced Iron Excretion in Humans (去鐵胺引起人類鐵排泄).Bailliere，s Clin.Haematol.1989，2，323-343] ?由于這些原因，患者順從性是一個嚴重的問題[Olivieri, N.F.和 Brittenham，G.M.1ron-chelating Therapy and theTreatment of Thalassemia ((鐵螯合療法和治療地中海貧血)).Bloodl997，89，739-761 ；Giardinaj P.J.和 Grady，R.W.Chelation Therapy in β -Thalassemia:An OptimisticUpdate ( β -地中海貧血的螯合治療:樂觀的更新).Semin.Hematol.2001，38，360-366]。口服活性的二齒合(bidentate)螯合劑，去鐵酮，在歐洲和一些其它國家被許可作為 DFO 的二線治療[Hoffbrand, A V.、Al-Refaiej F.、Davisj B.、Siritanakatkulj N.、Jackson，B.F.A、Cochrane, J.、Prescott, E.、Wonkej B.Long-term Trial of Deferipronein5ITransfusion-Dependent Iron Overloaded Patients (去鐵酮在 51 位輸血依賴型鐵過載患者中的長期試驗).Bloodl998，91，295-300 ;01ivieri，N.F.Long-term Therapywith Deferiprone.Acta Haemato1.1996，95，37-48 ；01ivieri, N.F.、Brittenham, G.M.、McLaren, C.E.、Templeton, D.M.、Cameron, R.G.、McClelland, R.A、Burt, AD.、Fleming, K.A Long-Term Safety and Effectiveness of Iron-Chelation Therapy with Deferipronefor Thalassemia Major.(用去鐵酮對重型地中海貧血進行鐵螯合治療的長期安全性和有效性)N.Eng1.J. Med.1998，339，417-423 ；Richardson, D.R.The Controversial Role ofDeferiprone in the Treatment of Thalassemia (去鐵酮在治療地中海貧血中有爭議的作用).J.Lab.Clin.Med.2001，137，324-329]。令人遺憾的是，盡管它是口服活性的，但是其除去鐵的效率低于sc DFO0盡管口服活性的三齒合(tridentate)螯合劑地拉羅司現在已經被FDA批準，但是其沒能顯示出不比DFO差。此外，其顯然具有稍微窄的治療窗口，是由于其在臨床前毒性研究期間在動物中觀察到的潛在腎毒性[Nisbet-BiOwn，E..0livierijN.F.、Giardinaj P.J.、Grady, R.W.、Neufeldj E.J.、Sechaudj RjKrebs-Brownj A J.、Anderson, J.Rλ Alberti,D.、Sizer,K.c、Nathan, D.G.Effectiveness and Safety of ICL670inIron-Loaded Patients with Thalassaemia:a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Escalation Trial (ICL670在鐵過載的地中海貧血患者中的有效性和安全性:隨機雙盲、安慰劑對照的劑量遞增試驗).Lancet2003, 361，1597-1602 ；Galanello, R、Pigaj A、Alberti, D.、Rouanj M._C、Bigler, H.、Sechaudj R.Safety, Tolerabilityj andPharmacokinetics of ICL670，a New Orally Active Iron-Chelating Agent in Patientswith Transfusion-Dependent Iron Overload Due to Thalassemia.(新型口服活性鐵螯合劑ICL670，在患有地中海貧血引起的輸血依賴型鐵過載患者中的耐受性和藥代動力學)J.Clin.Pharmacol.2003，43，565-572 ；Cappellinij M.D.1ron-chelating therapy with thenew oral agent ICL670 (Exjade)(用新型口服劑 ICL670 (Exjade)的鐵螯合療法).BestPract Res Clin Haematol2005，18，289-298]。另外，Novartis 最近(2007 年 4 月)更新了地拉羅司的處方信息:“在Exjade? (地拉羅司)的上市后使用中已經報告了急性腎衰竭的病例，有一些產生致命的后果。大部分死亡出現在患有多種共存疾病并且處于其血液病晚期階段的患者中(Cases of acute renal failure, some with a fatal outcome, havebeen reported following the postmarketing use of Exjade? (地拉羅司).Most ofthe fatalities occurred in patients with multiple co-morbidities and who were inadvanced stages of their hematological disorders)，’[Exjade Prescribing Information(Exjade 處方信息)，http://www.pharma, us.novartis.com/product/pi/pdf/exjade.pdf(May2007訪問)]。最后，配體I是口服活性的三齒合DFT類似物，現在處于在患者中進行的I/II期試驗階段。盡管I的臨床前毒性特征是相對良好，即，在高劑量時沒有遺傳或生殖毒性并只有輕微的腎毒性，但是其臨床結果仍有待闡明。
[0011]本發明的目的是提供可用于治療哺乳動物的鐵過載和與其相關疾病的新的去鐵硫辛(desferrithiocin)類似物。
【發明內容】
[0012]本發明實現了上述和其它目的，本發明的一個實施方案涉及下式的相對無毒的脫氮雜去鐵硫辛(desazadesferrithiocin)類似物,或其鹽、水合物、或溶劑合物:
[0013]
【權利要求】
1.一種由下式表示的相對無毒的脫氮雜去鐵硫辛類似物，或其鹽、水合物或溶劑合物:
2.權利要求1的類似物，其中R1是H或CH3。
3.權利要求1的類似物，其中R2是H或CH30。
4.權利要求1的類似物，其中R3-O是O-[(CH2)2-OJ3-CH30
5.權利要求1的類似物，其由下式表示:
6.權利要求1的類似物，其由下式表示:
7.治療對象的對三價金屬的螯合或多價螯合作出響應的病理狀態的方法，包括對所述對象施用治療有效量的權利要求1的類似物。
8.權利要求7的方法，其中所述三價金屬是鐵。
9.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是鐵過載。
10.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是糖尿病。
11.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是肝臟疾病。
12.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是弗里德賴希共濟失調(FRDA)。
13.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是心臟病。
14.權利要求8的方法，其中所述病理狀態是癌癥。
15.權利要求8的方法，其中R1是H或CH30
16.權利要求8的方法，其中R2是H或CH3O0
17.權利要求8的方法，其中R3-O是0-[(CH2)2-0]3-CH3。
18.權利要求8的方法，所述類似物由下式表示:
19.權利要求8的方法，所述類似物由下式表示:
20.用于治療對三價金屬的螯合或多價螯合作出響應的病理狀態的藥物組合物，包括有效量的至少一種權利要求1的類似物及其可藥用載體。
21.權利要求19的組合物，其中所述三價金屬是鐵。
22.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是鐵過載。
23.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是糖尿病。
24.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是肝臟疾病。
25.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是弗里德賴希共濟失調(FRDA)。
26.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是心臟病。
27.權利要求19的組合物，其中所述病理狀態是癌癥。
28.權利要求19的組合物，其中R1是H或CH3。
29.權利要求19的組合物，其中R2是H或CH30。
30.權利要求19的組合物，其中R3-O是0-[(CH2)2-0]3-CH3。
31.權利要求19的組合物，所述類似物由下式表示:
32.權利要求19的組合物，所述類似物由下式表示:
33.一種制品，其包括包裝材料和在所述包裝材料內包含的藥劑，其中所述藥劑對于治療患有三價金屬過載的對象是有效的，并且其中所述包裝材料包括標簽，其指示所述藥劑可用于改善與三價 金屬過載有關的癥狀，并且其中所述藥劑是權利要求1的類似物。
【文檔編號】C07D277/12GK104003955SQ201410111398
【公開日】2014年8月27日 申請日期:2008年3月14日 優先權日:2007年3月15日
【發明者】雷蒙德·J·貝爾格隆 申請人:佛羅里達大學研究基金公司