一種硫酸依替米星的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種硫酸依替米星的合成方法，其步驟是：將慶大霉素C1a與醋酸鋅及醋酐反應得到3,2′，6′-三（N-乙酰）慶大霉素C1a，將3,2′，6′-三（N-乙酰）慶大霉素C1a分離純化后與碘乙烷反應得到3,2′，6′-三（N-乙酰）-1-乙基慶大霉素C1a，3,2′，6′-三（N-乙酰）-1-乙基慶大霉素C1a經氫氧化鈉水解后得到依替米星水溶液，依替米星水溶液經HZD-2大孔樹脂吸附、分離純化、濃縮、成硫酸鹽、炭脫、干燥得到硫酸依替米星成品。本發明工藝收率為55%，收率高，而且符合《中國藥典》（2010版）的要求。
【專利說明】一種硫酸依替米星的合成方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及硫酸依替米星的制備方法,尤其涉及由慶大霉素Cla合成硫酸依替米星的制備方法，屬于氨基糖甙類藥物半合成【技術領域】。
【背景技術】
[0002]硫酸依替米星為一種新的半合成水溶性氨基糖苷類抗生素，其作用機制是抑制敏感菌正常的蛋白質合成。硫酸依替米星為廣譜抗生素，對大部分革蘭氏陽性菌及陰性菌具有良好的抗菌作用，尤其對大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌、沙雷氏菌、沙門氏菌和葡萄菌屬等均有較好的抗菌活性，對部分慶大霉素、小諾霉素和頭孢唑啉耐藥的金葡菌、大腸桿菌、克雷白肺炎桿菌均具有抗菌活性，對產生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐藥的葡萄球菌亦有一定抗菌活性。硫酸依替米星具有高效、低毒、抗耐藥菌等特點，抗菌譜廣，對多種病原菌有較好的抗菌作用，對呼吸道感染、腎臟和泌尿系統感染、皮膚組織感染均有較好的療效。
[0003]硫酸依替米星現有合成方法是:將慶大霉素Cla與醋酸鈷及醋酐反應得到3，2'，6/ -三(N-乙酰)慶大霉素Cla (簡稱Pl)，將Pl分離純化后與乙醛及硼氫化鈉反應得到3，2'，6'-三(N-乙酰)-1_乙基慶大霉素Cla (簡稱P2)，P2經氫氧化鈉水解后得到依替米星水溶液，依替米星水溶液經大孔樹脂吸附、分離純化、濃縮、成硫酸鹽、炭脫、干燥得到硫酸依替米星成品。該現有硫酸依替米星合成方法工藝收率為36%，收率低。
【發明內容】
[0004]本發明所要解決的技術問題是:提供一種工藝收率高的硫酸依替米星的制備方法。
[0005]本發明的技術解決方案是:一種依替米星合成方法，包括以下步驟:
(1)將慶大霉素Cla加入甲醇攪拌30分鐘，充分混合，得到慶大霉素Cla甲醇溶液；
(2)將步驟(1)得到的溶液加入醋酸鋅，升溫至45°C，反應3小時得到反應液；
(3)將步驟(2)得到的反應液加入三乙胺，再加入醋酐，升溫至55°C，反應4小時，然后將該反應液濃縮、蒸干，得到黃色固體；
(4)將步驟(3)得到的黃色固體加入純化水，開攪拌，使充分溶解；
(5)將步驟(4)得到的水溶液加入硫化鈉，升溫至45°C，反應I小時，溶液產生沉淀并形成黃色渾濁溶液；
(6)將步驟(5)得到的溶液過濾，黃色固體加純化水洗滌后棄去，得到淡黃色濾液；
(7)將步驟(6)得到的淡黃色濾液濃縮、蒸干得到固體Pl；
(8)將步驟(7)得到的固體Pl加入二甲基甲酰胺溶解；
(9)將步驟(8)得到的溶液加入碳酸氫鈉，滴加碘乙燒，升溫至60°C，反應4小時，使完全反應；
(10)將步驟(9)得到的溶液濃縮蒸干得到固體P2；(11)將步驟(10 )得到的固體P2加入純化水，開攪拌，使充分溶解；
(12 )將步驟(11)得到的溶液加入濃度為30%氫氧化鈉溶液，調至PHl I，升溫至100°C，水解6小時，反應期間用濃度為30%的氫氧化鈉溶液維持PH11，使反應完全，得到依替米星水溶液；
(13)將步驟(12)得到的依替米星水溶液加濃度為10%硫酸調至PH6.5 ；
(14)將步驟(13)得到的溶液加HZD-2大孔樹脂，吸附4小時；
(15)將步驟(14)得到的樹脂及溶液，用80目不銹鋼篩網分離，液體棄去，將樹脂裝柱后洗滌，解析，濃縮得到濃縮液；
(16)將步驟(15)得到的濃縮液加入濃度為98%的硫酸，調至PH5.5，使成硫酸鹽，得到硫酸依替米星濃縮液；
(17)將步驟(16)得到的硫酸依替米星濃縮液加活性炭，過濾，噴霧干燥得到硫酸依替米星成品。
[0006]上述步驟(1)按每I克慶大霉素Cla加入甲醇20毫升計算；步驟(2)按每3克慶大霉素Cla加醋酸鋅4克計算；步驟(3)按每3克慶大霉素Cla加三乙胺20毫升，每3克慶大霉素Cla加醋酐2毫升計算；步驟(4)按每I克黃色固體加10毫升純化水計算；步驟(5)按每I克慶大霉素Cla加2克硫化鈉計算；步驟(6)按每I克黃色固體加I毫升純化水計算；步驟(8)按每I克3，2'，6'-三(N-乙酰)慶大霉素Cla加5毫升二甲基甲酰胺計算；步驟(9)按每10克慶大霉素Cla加I克碳酸氫鈉，每10克慶大霉素Cla加1.2毫升碘乙烷計算；步驟(11)按每I克3，2'，6'-三(N-乙酰)-1-乙基慶大霉素Cla加20毫升純化水計算；步驟(17)按每I升硫酸依替米星濃縮液加活性炭100克計算。
[0007]本發明的技術效果是:本發明將慶大霉素Cla與醋酸鋅及醋酐反應得到3，2'， -三(N-乙酰)慶大霉素Cla(簡稱P1)，將Pl分離純化后與碘乙烷反應得到3，2' -三
(N-乙酰)-1-乙基慶大霉素Cla (簡稱P2)，P2經氫氧化鈉水解后得到依替米星水溶液，依替米星水溶液經HZD-2大孔樹脂吸附、分離純化、濃縮、成硫酸鹽、炭脫、干燥得到硫酸依替米星成品。本發明工藝收率為55%，收率高，質量符合《中國藥典》(2010版)的要求。
[0008]本發明與現有工藝的具體區別:
(a)本發明用醋酸鋅與慶大霉素Cla反應得到Pl，現有工藝是用醋酸鈷與慶大霉素Cla反應得到Pl ;本步驟可以提高Pl收率7.9%，因為用醋酸鋅使反應更加完全。
[0009](b)本發明用碘乙烷與Pl反應得到P2，現有工藝是用乙醛和硼氫化鈉反應得到P2，本步驟可以提高P2收率17.1%，因為用碘乙烷使反應更加完全。
[0010](C)本發明用HZD-2大孔樹脂對依替米星吸附，洗滌，共分離純化一次，現有工藝是用吸附型大孔樹脂對P2及依替米星分別吸附，共分離純化二次，本步驟可以提高依替米星收率2%，因為減少了步驟。
[0011]具體數據如表1和表2所示，表1為現有工藝生產的硫酸依替米星三批產品數據，表2為本發明生產硫酸依替米星的三批產品數據。
[0012]工藝收率=(硫酸依替米星重量/慶大霉素Cla重量)X 100%
表1
【權利要求】
1.一種硫酸依替米星的合成方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將慶大霉素Cla加入甲醇攪拌30分鐘，充分混合，得到慶大霉素Cla甲醇溶液； (2)將步驟(1)得到的溶液加入醋酸鋅，升溫至45°C，反應3小時得到反應液； (3)將步驟(2)得到的反應液加入三乙胺，再加入醋酐，升溫至55°C，反應4小時，然后將該反應液濃縮、蒸干，得到黃色固體； (4)將步驟(3)得到的黃色固體加入純化水，開攪拌，使充分溶解； (5)將步驟(4)得到的水溶液加入硫化鈉，升溫至45°C，反應I小時，溶液產生沉淀并形成黃色渾濁溶液； (6)將步驟(5)得到的溶液過濾，黃色固體加純化水洗滌后棄去，得到淡黃色濾液； (7)將步驟(6)得到的淡黃色濾液濃縮、蒸干得到3，2'，6'-三(N-乙酰)慶大霉素Cla ； (8)將步驟(7)得到的3，2'，6'-三(N-乙酰)慶大霉素Cla加入二甲基甲酰胺溶解； (9)將步驟(8)得到的溶液加入碳酸氫鈉，滴加碘乙烷，升溫至60°C，反應4小時，使完全反應； (10)將步驟(9)得到的溶液濃縮蒸干得到3，2'，6'-三(N-乙酰)-1-乙基慶大霉素Cla ； (11)將步驟(10)得到的3，2'，6'-三(N-乙酰)-1-乙基慶大霉素Cla加入純化水，開攪拌，使充分溶解； (12 )將步驟(11)得到的溶液加入濃度為30%氫氧化鈉溶液，調至PHl I，升溫至100°C，水解6小時，反應期間用濃度為30%的氫氧化鈉溶液維持PH11，使反應完全，得到依替米星水溶液； (13)將步驟(12)得到的依替米星水溶液加濃度為10%硫酸調至PH6.5 ； (14)將步驟(13)得到的溶液加HZD-2大孔樹脂，吸附4小時； (15)將步驟(14)得到的樹脂及溶液，用80目不銹鋼篩網分離，液體棄去，將樹脂裝柱后洗滌，解析，濃縮得到濃縮液； (16)將步驟(15)得到的濃縮液加入濃度為98%的硫酸，調至PH5.5，使成硫酸鹽，得到硫酸依替米星濃縮液； (17)將步驟(16)得到的硫酸依替米星濃縮液加活性炭，過濾，噴霧干燥得到硫酸依替米星成品。
2.根據權利要求1所述一種硫酸依替米星的合成方法，其特征在于:步驟(1)按每I克慶大霉素Cla加入甲醇20毫升計算；步驟(2)按每3克慶大霉素Cla加醋酸鋅4克計算；步驟(3)按每3克慶大霉素Cla加三乙胺20毫升,每3克慶大霉素Cla加醋酐2毫升計算；步驟(4)按每I克黃色固體加10毫升純化水計算；步驟(5)按每I克慶大霉素Cla加2克硫化鈉計算；步驟(6)按每I克黃色固體加I毫升純化水計算；步驟(8)按每I克3，2'，6/ -三(N-乙酰)慶大霉素Cla加5毫升二甲基甲酰胺計算；步驟(9)按每10克慶大霉素Cla加I克碳酸氫鈉 ，每10克慶大霉素Cla加1.2毫升碘乙烷計算；步驟(11)按每I克.3，2' -三(N-乙酰)-1-乙基慶大霉素Cla加20毫升純化水計算；步驟(17)按每I升硫酸依替米星濃縮液加活性炭100克計算。
【文檔編號】C07H1/00GK103833804SQ201410107616
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2014年3月22日 優先權日:2014年3月22日
【發明者】葛祥斌, 楊俊法, 孫永國, 王玉紅, 張文浩, 李賢坤, 王永盛, 張健, 馬金鳳 申請人:煙臺只楚藥業有限公司